222/21.0YHLSB.L1-PICRS - Tribunal da Relação de Lisboa

Sumário (elaborado pelo Relator):

I. A impugnação da matéria de facto não prescinde da indicação das provas que impõem decisão diversa.

II. Os estudo de AA (divulgado, entre outros, no Poster AA e no Abstract AA #3003), os dois Estudos de BB (divulgado, entre outros, no Abstract Kubitza #3004) e um estudo de escalonamento de dosagem única, (Abstract #3010) são anteriores à data da prioridade da EP’961, que é 31-01-2005.

III. Estes estudos divulgados na conferência de San Diego em 2003 faziam parte do estado da técnica.

IV. A identificação do químico designado pelo código “BAY 59-7939” como sendo o rivaroxabano a partir do código “BAY 59-7939” apenas seria possível através do recurso a fontes externas a tais documentos.

V. A extrapolação da ausência de hemorragias verificadas em pessoas saudáveis para a ausência de hemorragias em pessoas doentes (com a inerente segurança e eficácia do medicamento), não está necessariamente contida nos ditos estudos. Tal conclusão está apenas potencialmente implicada naqueles estudos, carecendo, como os próprios estudos referem, de investigação adicional. Assim sendo, a divulgação destes estudos, por si só, não se nos afigura suficiente para afetar a novidade da patente.

VI. Os estudos e documentos referidos em II e II permitem concluir pela carência de atividade inventiva na patente EP´961. Deles já resulta a sugestão explícita, óbvia, para o perito na matéria, de que um regime de administração único, diário, do rivaroxabano teria uma expetativa razoável de sucesso, incentivando o prosseguimento do desenvolvimento clínico do rivaroxabano para os estudos subsequentes de fase II em pacientes, incluindo uma posologia de uma toma única diária.

VII. Do estudo Einstein-DVT, que foi divulgado ao público, integrando assim o estado da técnica, resulta manifesto que o método de tratamento com três doses únicas diárias de rivaroxabano (20 mg, 30 mg e 40 mg), administradas por comprimidos de libertação rápida, a pacientes com trombose venosa profunda aguda, divulga a invenção da EP’961 a qual, em essência, é o tratamento de distúrbios tromboembólicos (em seres humanos), com a administração oral de rivaroxabano, através de um único comprimido diário de libertação rápida. Tal divulgação implica a falta de atividade inventiva.

Acordam na Secção da Propriedade Intelectual e da Concorrência, Regulação e Supervisão do Tribunal da Relação de Lisboa:

I. RELATÓRIO:

1. BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, autora no processo em que é ré CICLUM FARMA UNIPESSOAL, LDA., não se conformando com a sentença que julgou improcedentes os pedidos deduzidos pela A. nos presentes autos e totalmente procedente o pedido reconvencional deduzido pela R., interpõe o presente recurso, de apelação.

2. Antecedentes do litígio, tal como descrito em primeira instância (transcrição):

1. BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, sociedade comercial devidamente organizada e em exercício ao abrigo das leis alemãs, com sede em ..., adiante designada por Autora,

instaurou a presente acção ao abrigo da Lei n.º 62/2011, de 12 de Dezembro contra:

STADA ARZNEIMITTEL A.G., sociedade comercial alemã, com sede em ..., adiante designada por Ré.

2. Peticiona a condenação da Ré a:

a) Abster-se de importar, armazenar, fabricar, manipular, embalar, colocar em circulação, vender ou pôr à venda, directa ou indirectamente, quer em Portugal, quer para exportação, os medicamentos genéricos constantes das A.I.M.’s em causa nos presentes autos, até à caducidade do CCP 346, EP 1411932, EP 1689370, EP 1720866, EP 1845961, EP 2099453, e respectivo CCP 883, objecto da presente acção;

b) Abster-se de importar, armazenar, fabricar, manipular, embalar, colocar em circulação, vender ou pôr à venda, directa ou indirectamente, quer em Portugal, quer para exportação, qualquer medicamento contendo a substância activa “RIVAROXABANO”, até à caducidade do CCP 346, objecto da presente acção;

c) Abster-se de importar, armazenar, fabricar, manipular, embalar, colocar em circulação, vender ou pôr à venda, directa ou indirectamente, quer em Portugal, quer para exportação, qualquer medicamento contendo a substância activa “RIVAROXABANO”, utilizado em conformidade com o âmbito de protecção das EP 1411932, EP 1689370, EP 1720866, EP 1845961, EP 2099453, e respectivo CCP 883, objecto da presente acção, até à caducidade dos referidos direitos;

d) Não transmitir a terceiros as A.I.M.’s em causa nos presentes autos, até à caducidade das patentes e CCPs objecto da presente acção;

e) Pagar uma sanção pecuniária compulsória, à razão diária de € 35.000, por cada dia de importação, armazenamento, fabrico, manipulação, embalamento, colocação em circulação e a venda, directa ou indirectamente, quer em Portugal, quer para exportação, de qualquer produto farmacêutico contendo a substância activa “RIVAROXABANO”, em infracção dos direitos de propriedade industrial da Autora e em caso de eventual incumprimento da condenação que vier a ser proferida de acordo com os pedidos supra indicados, nos termos do artigo 829.º-A do Código Civil.

3. Alega, em síntese, que:

É titular dos seguintes títulos de propriedade industrial relacionados com a substância ativa rivaroxabano:

• Certificado complementar de proteção n.º 346 (CCP 346), concedido com base na patente europeia n.º 1261606 (EP’606);

• Patente europeia n.º 1411932 (EP'932);

• Patente europeia n.º 1689370 (EP’370);

• Patente europeia n.º 1720866 (EP’866);

• Patente europeia n.º 1845961 (EP’961);

• Certificado complementar de proteção n.º 883 (CCP 883), concedido com base na patente europeia n.º 2099453 (EP’453).

A Ré requereu junto da INFARMED – Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P., em 15 de abril de 2021 (publicados em 15 de maio de 2021), a concessão das Autorizações de Introdução no Mercado para os seus medicamentos genéricos contendo “RIVAROXABANO”, como substância ativa, para Portugal, nos termos que constam da publicação no site app.infarmed.pt

O lançamento no mercado português dos medicamentos genérico rivaroxabano objeto dos pedidos de AIM da Stada constituirá uma violação dos direitos de propriedade industrial da A

Juntou documentos.

Regularmente citada, a Ré STADA, LDA, apresentou contestação em 07.07.2023, excepcionando a falta de interesse em agir da Bayer; a falta de preenchimento dos requisitos de aplicabilidade da Lei n.º 62/2011 quanto às patentes EP’370 e EP’866 e impugnando a matéria alegada pela A

Deduziu pedido reconvencional, peticionando a final a declaração de nulidade da EP’961, com efeitos no território nacional.

Juntou documentos.

A A. apresentou réplia, em 26.10.2023, identificando como questão prévia a desistência do pedido quanto às patentes EP 1411932 (EP’932), EP 2099453 (EP’453) e ao CCP 883 e pedindo a improcedência das excepções invocadas pela R. e bem assim do pedido reconvencional.

Juntou documentos.

Por requerimento de 19.04.2024, a CICLUM FARMA UNIPESSOAL, LDA deduziu incidente de habilitação de cessionário, pedindo a sua habilitação para prosseguir os ulteriores termos dos autos, no lugar da Ré, Stada Arzneimittel AG.

Tal incidente correu termos por apenso aos presentes autos com o n.º 222/21.0YHLSB-A e, por sentença ali proferida em 11.06.2024, foi julgado totalmente procedente, por provado, e, em consequência, a CICLUM FARMA UNIPESSOAL, LDA. foi habilitada para os termos da presente acção declarativa em substituição de Stada Arzneimittel AG.

Por despacho porferido em 18.09.2024 foi homologada a requerida desistência do pedido quanto às patentes EP 1411932 (EP’932), EP 2099453 (EP’453) e ao CCP 883.

Depois de ouvidas as partes (03.10.2024), foi dispensada a realização de audiência prévia e em 31.10.2024, foi proferido despacho saneador que admitiu a réplica e o pedido reconvencional, julgou improcedente, por não verificada a arguida excepção dilatória inominada de falta de interesse em agir da A. e improcedente a alegada falta de preenchimento dos requisitos de aplicabilidade da Lei n.º 62/2011, de 12 de Dezembro, quanto às patentes EP’370 e EP’866.

Entre o mais, identificou o objecto do litigio e enunciou os temas da prova, com pronúncia sobre os elementos probatórios requeridos.

Por requerimento de 18.11.2024, a Ré CICLUM FARMA UNIPESSOAL, LDA, veio requerer a realização da audiência prévia, ao abrigo do disposto no artigo 593.º, n.º 3 do CPC.

Por despacho de 10.01.2025 foi agendada data para realização de audiência prévia.

Por requerimento de 21.01.2025, veio a Ré CICLUM FARMA UNIPESSOAL, LDA, apresentar articulado superveniente, nos termos do art.º 588.º, n.º 1, do CPC, requerendo a junção aos autos de dois documentos.

Na data agendada, realizou-se audiência prévia, conforme consta da respectiva acta, requerendo então a A. a declaração de inutilidade superveniente da lide por caducidade dos os direitos referentes à CCP346, à EP 1689370 (em Dezembro/2024) e à EP 1720866 (em Novembro/2024), mais dizendo não prescindir do prazo para pronúncia sobre o articulado superveniente cuja junção foi requerida pela Ré.

Por despacho proferido de imediato, foi declarada a inutilidade superveniente da lide, nos termos e com os fundamentos peticionados, procedeu-se às rectificações necessárias ao despacho saneador e designou-se data para realização da audiência de discussão e julgamento, consignando-se que a discussão nos autos abrange apenas os direitos conferidos pela PT’961.

Por requerimento de 03.03.2025 veio a A. pugnar pela inadmissibilidade do articulado superveniente junto pela Ré, alegando ainda a irrelevância dos documentos com o mesmo juntos.

Por despacho de 06.03.2025, o tribunal, ao abrigo do disposto nos art.º 6.º e 411.º, ambos do CPC, admitiu os documentos juntos pela R. e pela Autora na sua resposta.

Ao longo do processo as partes foram juntando vários documentos, sendo que a esmagadora maioria dos mesmos se refere a Pareceres e a decisões proferidas pelos Tribunais europeus, sendo sempre, observado o respectivo contraditório.

A requerimento das partes e por despacho proferido em 22.04.2025, foi determinada a apensação dos processos que corriam termos com os n.ºs 330/21.8YHLSB (principal e respectivo procedimento cautelar ao mesmo apenso) a estes autos e, nessa sequência, foi reagendada a data de início da audiência de dicussão e julgamento com a produção da prova testemunhal, comum nos três processos, a ser feita conjuntamente.

Procedeu-se à realização da audiência final com observância do formalismo legal e conforme consta das respectivas actas.”

3. A final foi proferida a seguinte sentença:

“1. Face ao exposto, julgo totalmente improcedente os pedidos deduzidos pela A. nos presentes autos e totalmente procedente o pedido reconvencional deduzido pela R., e consequentemente:

1. 1 Absolvo a Ré do peticionado pela A;

1. 2 Declaro a nulidade da PT’961, por falta de novidade e de actividade inventiva, com as necessárias consequências legais (não produção de efeitos), em relação ao território nacional;

1. 3 Condeno a A., no pagamento das custas;

1. 4 Registe e notifique.”

4. Inconformada, BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, recorre desta sentença e termina pedindo que deve ser “dado provimento ao presente recurso, sendo totalmente revogada a Decisão a quo, que julgou totalmente improcedente os pedidos deduzidos pela Autora nos presentes autos e totalmente procedente o pedido reconvencional deduzido pela Ré, sendo substituída por outra que condene a Ré da totalidade dos pedidos deduzidos, julgando improcedente o pedido de declaração de nulidade da EP’961, com as legais consequências.

5. Com as alegações de recurso, apresentou as pertinentes conclusões nas quais, em síntese, invoca erro na apreciação da prova, bem como erros de direito no que toca à validade da patente EP ‘961 (referente ao rivaroxabano).

A recorrente entende estarem mal julgados os factos provados descritos em 1.62, 1.66, 1.68, 1.71, 1.97, 1.101, 1.105, 1.114, 1.115, 1.119, 1.113, 1.120, 1.134, 1.135, 1.138, 1.139, 1.140, bem como os não provados descritos em 2.5 a 2.9, 2.10, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16 a 2.18, 2.19 a 2.23, 2.24 a 2.26 e 2.29 a 2.31.

Para além da impugnação da matéria de facto, e em concreto, a recorrente alega que a patente preenche os requisitos de novidade e que os documentos usados para a invalidar, na sua grande maioria “analisados pela Câmara Técnica de Recursos do EPO, que, tendo de decidir as 15 (quinze) oposições apresentadas à EP ‘961, concluiu pela validade desta, considerando que a eficácia e segurança clínica apenas pode ser aferida em ensaios de fase II (isto é, estudos clínicos em doentes) e não em ensaios de fase I”, não permitem tal conclusão:

. os estudos de fase I (em voluntários saudáveis) servem apenas para avaliar a segurança e farmacocinética, não sendo aptos a prever a eficácia e segurança clínica em doentes, a qual só se afere em fases II e III.

. o Documento de Consentimento Informado (Einstein-DVT) não era público à data de prioridade (31 de janeiro de 2005). Além disso, afirma que o documento não divulga de forma inequívoca as características da patente, como a substância "rivaroxabano" (usava apenas o código BAY 59-7939) ou a forma de "libertação rápida".

A recorrente discorda, ainda, da conclusão de que a invenção seria óbvia para um perito na especialidade, pois o regime de toma única diária (OD) com um comprimido de libertação rápida para um fármaco com semivida curta (4-6 horas) era considerado "inesperado", "surpreendente" e até "irresponsável" à data. O conhecimento geral da época afastaria o perito da solução de dose única, sugerindo antes doses múltiplas (duas ou três vezes ao dia) para manter a eficácia e que, embora um perito pudesse testar a dose única, não teria motivação ou expectativa razoável de sucesso para o fazer.

Finalmente, a recorrente, alega que os medicamentos genéricos da recorrida reproduzem todas as características técnicas da reivindicação 1 da EP ‘961, constituindo infração literal ou por equivalência.

6. A ré, recorrida, respondeu ao recurso, sem ter apresentado conclusões, e pugna pela improcedência do mesmo.

II. Delimitação do objeto do recurso.

1. Como é pacífico, o Tribunal tem de resolver questões e não apreciar argumentos, exceto quanto aos que constituam o núcleo da resolução da questão; e as questões são as que resultam das conclusões das alegações do recorrente. Acresce que este Tribunal de recurso, sem prejuízo das matérias de conhecimento oficioso, não conhece questões novas, isto é, questões que não tenham sido apreciadas pelo Tribunal recorrido.

As questões a decidir são as seguintes:

i. Errou o tribunal a quo no apuramento dos factos, tal como propõe a recorrente?

ii. Errou o tribunal a quo na aplicação do direito aos factos?

III. Apreciação

A. Impugnação da matéria de facto

1. O recorrente considera que o tribunal a quo apreciou erradamente alguns dos factos submetidos ao seu julgamento. Em concreto, os factos provados descritos em 1.62, 1.66, 1.68, 1.71, 1.97, 1.101, 1.105, 1.114, 1.115, 1.119, 1.113, 1.120, 1.134, 1.135, 1.138, 1.139, 1.140, bem como os não provados descritos em 2.5 a 2.9, 2.10, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16 a 2.18, 2.19 a 2.23, 2.24 a 2.26 e 2.29 a 2.31.

2. Apreciação deste tribunal.

Impõem-se algumas considerações gerais.

Como se sabe, apenas devem constar dos factos provados (ou não provados) os essenciais à procedência, ou improcedência, dos pedidos formulados. Atendendo-se, ainda, se necessário, aos factos instrumentais e os complementares, ou de concretização (art. 5.º, ns. 1 e 2, als. b) e c), do Código de Processo Civil).

Acresce que, para além dos ónus que o impugnante tem de cumprir (art. 640.º, do Código de Processo Civil), é opção expressa do legislador que este tribunal de recurso apenas altera a matéria de facto quando existirem provas que impõem decisão diversa da recorrida (al. b), do n. 1, do referido art. 640.º, do Código de Processo Civil). Tal exigência resulta, mais uma vez, expressa no art. 662.º, n. 1, do Código de Processo Civil: “a Relação deve alterar a decisão proferida sobre a matéria de facto, se os factos tidos como assentes, a prova produzida ou um documento superveniente impuserem decisão diversa” (é nosso o destaque).

Impõe-se, igualmente, que os factos relevantes atendam aos respetivos ónus da prova: só devem constar da discriminação dos factos (provados ou não provados) aqueles que correspondam à alegação da parte que tem o ónus dos provar e não aqueles factos que correspondem ao mesmo facto, mas pela negativa, ou ao facto que impede a prova dos factos alegados pela parte que tem o ónus dos provar. Ou seja, dos factos não devem constar, sobre o mesmo tema de prova, como provado, pela positiva, e não provados, pela alegação negativa.

Finalmente, este tribunal de recurso apenas deverá apreciar a impugnação da matéria de facto caso o resultado de tal impugnação tenha a virtualidade de, por si só ou em conjunto com outra matéria, alterar a decisão de mérito (neste sentido, cf. os Ac. STJ de 9.02.2021 e 22.06.2022, proferidos no âmbito dos processos 26069/18.3T8PRT.P1.S1 e 2239/20.3T8LRA.C1.S1, respetivamente, bem como a abundante jurisprudência neles referida).

É, ainda, isento de dúvidas que da fundamentação de facto apenas devem constar factos. No entanto, nem sempre é evidente a distinção entre o que seja facto do que seja, já, conclusão (por todos, na doutrina cf. Miguel Teixeira de Sousa1, Algumas conclusões sobre os "factos conclusivos", in blogippc.blogspot.com; e, na jurisprudência, o Acórdão do STJ de 27-04-2017 proferido no processo 273/14.1TBSCR.L1.S12). É, no entanto, ao que sabemos, incontroverso que “consequências ou efeitos jurídicos não podem ser considerados provados”.

Atendendo à dificuldade inerente à consideração de um facto como um mero facto, ainda que conclusivo ou que encera conceitos jurídicos, e as consequências ou efeitos jurídicos do mesmo, nem sempre evidentes ou imediatos, a jurisprudência, tem mantido uma posição mais tradicional, procurando deixar para a fundamentação de direito a apreciação se o facto preenche alguma regra jurídica.

É certo que, nas impressivas palavras de Miguel Teixeira de Sousa, trata-se, apenas, da apreciação umas linhas "abaixo" ou "acima". Contudo, prevendo o art. 607.º, n. 3, do Código de Processo Civil, uma determinada ordem para o conhecimento das questões (”Seguem-se os fundamentos, devendo o juiz discriminar os factos que considera provados e indicar, interpretar e aplicar as normas jurídicas correspondentes, concluindo pela decisão final”) afigura-se mais correto deixar tal apreciação para a fase da interpretação e aplicação das normas do que para a da discriminação dos factos provados ou não provados.

No caso, as dificuldades agravam-se atendendo às especificidades da matéria factual em causa, as quais escusamos de referir, mas que apelam ao “perito na técnica”. Ou seja, encontramo-nos perante matéria factual, essencialmente resultante de documentos, que não pode ser dissociada de interpretações, valorações e opiniões.

O que, cremos, deve ser evitado é que a matéria de facto contenha a resposta que é pretendida pela apreciação de direito. Ou seja, a resposta às questões apenas deve surgir por via da aplicação do direito aos factos.

3. Vejamos, atendendo ao que foi referido, o mérito da impugnação da recorrente.

4. Os factos dados como provados que a recorrente entende deverem ser dados como não provados, ou com diferente redação, são os seguintes:

1. 62 Encontrar um regime de dosagem de medicamento adequado é de conhecimento comum na indústria farmacêutica e é efetuado rotineiramente através da realização de "estudos de determinação de dose", que geralmente envolvem uma equipa de especialistas.

1. 66 Esses resultados foram publicados, entre outros, nos seguintes documentos:

- O Poster de AA et al., intitulado "Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers".

- O Resumo de Harder et al. intitulado "Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Fator Xa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers", Blood, 2003, vol. 102, 16 de novembro de 2003, Abstract #3003.

- O Resumo de BB et al. intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59‐7939, an oral, direct Fator Xa inhibitor, in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de novembro de 2003, Abstract #3004.

- O Abstract de BB et al. intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BAY 59‐7939 an oral, direct factor Xa inhibitor in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3010.

- O Poster de BB et al., intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects".

- O Poster de BB et al., intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects".

1. 68 O Poster AA refere-se a um estudo clínico de fase I patrocinado pela Bayer pela para determinar a eficácia do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino.

1. 71 As avaliações sobre a eficácia do Rivaroxabano basearam-se em três testes: PITT (tempo de geração de trombina induzida por plaquetas), ETP (potencial endógeno de trombina) e PICT (tempo de coagulação induzida por plaquetas).

1. 97 O Formulário de Consentimento do paciente desse estudo Einstein-DVT, datado de 22 de Novembro de 2004, mas aprovado ainda antes dessa data, foi disponibilizado ao público antes da data de prioridade da EP'961.

1. 101 Os participantes foram encorajados a discutir o estudo e o Formulário de Consentimento com familiares, amigos e o seu médico de família.

1. 105 As dosagens uma vez ao dia de Rivaroxabano foram administradas sob a forma de comprimidos de libertação rápida.

1. 113 A EP'961 foi concedida com base no facto de o Rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas.

1. 114 O Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT divulga que o Rivaroxabano foi administrado uma vez ao dia sob a forma de comprimidos de libertação rápida para o tratamento da TVP, uma doença tromboembólica.

1. 115 O Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT divulga três doses de Rivaroxabano (10mg, 20mg e 30mg), administradas uma vez ao dia, que têm uma expectativa razoável de serem eficazes.

1. 119 O Rivaroxabano exerce a sua eficácia inibindo a geração de trombina e este mecanismo do Rivaroxabano é o mesmo em sujeitos saudáveis e em doentes que sofrem de distúrbios tromboembólicos.

1. 120 A Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do rivaroxabano era de 9-12 horas, mas omitiu esse facto na patente EP'961.

1. 134 O Rivaroxabano é quase exclusivamente prescrito a pessoas idosas (com 60 anos ou mais).

1. 135 O Rivaroxabano tem uma semivida de concentração plasmática superior a 10 horas na grande maioria dos pacientes a quem é administrado.

1. 138 Os estudos de BB et al e de AA et al (Abstract e Poster) foram elaborados por investigadores que incluem co-autores da própria Bayer.

1. 139 Os comprimidos são a forma farmacêutica mais comum de libertação imediata

1. 140 O Rivaroxabano também foi designado no estado da arte (documentos técnicos) com o nome de código “BAY-7939”.

Apreciando a impugnação, em concreto.

4. a. O facto “1.62 Encontrar um regime de dosagem de medicamento adequado é de conhecimento comum na indústria farmacêutica e é efetuado rotineiramente através da realização de "estudos de determinação de dose", que geralmente envolvem uma equipa de especialistas” surge na sequência dos factos 1.60 e 1.162 e apenas pode ser lido e compreendido conjuntamente com estes.

Impõe-se, desde já, referir que tal facto assume reduzida importância no que está em causa, sendo meramente contextualizador dos factos relevantes. Como a recorrida, acertadamente, refere, o facto respeita “à determinação do regime de dosagem de medicamento de um modo geral” (são nossos os sublinhados).

A sentença julgou tal facto provado pela “leitura da Patente, conjugada com as regras de experiência comum”.

Como a recorrida alega, tal facto, de carácter geral, encontra suporte no documento n.º 10, junto com a contestação.

Atendendo ao conteúdo do facto e ao que acima se referiu, nada há que alterar.

4. b. O facto 1.66 também tem de ser apreciado em conjunto e no contexto dos factos descritos em 1.64 e 1.65.

Segundo a recorrente, “a Recorrida não provou, como era seu ónus, que o poster em questão corresponde à versão final e que foi efetivamente exposta na conferência em questão”. Refere-se, pois, e apenas, ao “Poster de AA et al. foi apresentado na 45.ª Reunião Anual da “American Society of Hematology” em S. Diego, 2003”, atenta a redação proposta.

A recorrida, por sua vez, alega que “provou efetivamente as circunstâncias da divulgação do Poster deAA, pela pena do próprio autor. Com efeito, a Ciclum juntou aos autos quatro declarações escritas do próprio CC, primeiro autor do referido Poster e do Abstract correspondente, publicado sob o número 3003 na revista Blood (Documento n.º 7 da contestação), as quais confirmam que o Poster de AA foi efetivamente divulgado na Conferência ASH realizada em San Diego entre os dias 6 e 9 de dezembro de 2003”.

A sentença recorrida fundamenta tal facto “nos pareceres juntos aos autos pelo próprio CC, como documentos n.º 5 a 8, juntos a estes autos pela R., no requerimento de 08.05.2025.

O Poster AA, o Abstract AA #3003 e o Abstract BB #3004 foram publicados na Conferência de Hematologia, de ASH, realizada em S. Diego, Califórnia, em Dezembro de 2003 e para além da informação cientifica que contêm, identificavam os seus autores e bem assim as instituições e laboratórios que os financiavam entre os quais a A., o que também não se mostra controvertido.”

A recorrente, como resulta das alegações, não apresenta qualquer meio de prova que imponha decisão diversa. Limita-se a entender que o meio de prova, documental utilizado, não é suficiente para a prova desse facto. De resto, a sentença recorrida fundamenta, de forma completa e clara, os motivos pelos quais não valoriza a prova da recorrente.

Estamos, como é pacífico, perante prova de livre apreciação. O documento em questão permite demonstrar o facto provado, o que, no caso, atenta a ausência de outra prova em contrário com força superior, é suficiente para que a impugnação seja improcedente.

4. c. Para a impugnação do facto 1.68, a recorrente alega que o “poster de AA não se refere a um estudo clínico com vista a determinar a eficácia do Rivaroxabano, o que é impossível em fase I”. Entende, em consequência, que a redação do facto deve ser alterada para:

“O PosterAA refere-se a um estudo clínico de fase I e de cariz académico patrocinado pela Bayer para determinar o comportamento do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino, através de testes experimentais.”

A recorrida aceita que o referido estudo não visava apurar a eficácia “mas não concorda nem concede que tenha resultado provado que os testes realizados no âmbito do estudo de AA fossem experimentais”.

Propõe uma redação alternativa:

1. 68 O Poster AA refere-se a um estudo clínico de fase I patrocinado pela Bayer para determinar os efeitos do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino.

A recorrente não aponta, identificando-o, qual o meio de prova que permitia a conclusão de que se tratava de um estudo que visava determinar o comportamento do Rivaroxabano “através de testes experimentais”.

O que resulta da prova produzida, e atendendo ao acordo das partes de que não se destinava a determinar a “eficácia”, que se tratava de um estudo académico e à ausência da prova que imponha que se dê como provado o caracter experimental de tal estudo, a impugnação é apenas parcialmente procedente, ficando o facto com a seguinte redação:

“O Poster AA refere-se a um estudo clínico de fase I e de cariz académico patrocinado pela Bayer para determinar o comportamento do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino”

4. d. Quanto ao facto 1.71 a recorrente alega que não contesta “que são estes os testes que vêm referidos no Poster” de AA, contudo, “que AA se enganou na designação do teste PICT”.

Propõe que o facto seja dado como não provado ou, então, com redação alternativa:

As avaliações sobre a inibição de geração de trombina do Rivaroxabano tal como analisadas no estudos de AA basearam-se em três testes: PITT (tempo de geração de trombina induzida por plaquetas), ETP (potencial endógeno de trombina) e PICT (tempo de coagulação induzida por protrombinase), que vem erroneamente descrito no Poster de AA.

A recorrida aceita “que a redação do facto provado 1.71 seja apreciada e alterada, mas não nos termos pretendidos pela Bayer. No entender da Ciclum, face à prova analisada acima, a ser alterado, o facto 171 deverá passar a ter a seguinte redação:

As avaliações sobre a inibição de geração de trombina do Rivaroxabano basearam-se em três testes: PITT (tempo de geração de trombina induzida por plaquetas), ETP (potencial endógeno de trombina) e PICT (tempo de coagulação induzida por protrombinase).

Atendendo a que, como indica a recorrida, foi “reconhecido pelo próprio ProfessorAA na sua declaração escrita datada de 14.03.2023 (junta como Documento n.º 5 do requerimento da Ciclum de 08.05.2025), a designação do teste PICT constante no Abstract #3003 e do Poster está incorreta”, há que alterar a redação do referido facto. Também já afastamos que visasse o apuramento da “eficácia” do rivaroxabano.

A redação proposta pela recorrente extravasa o que resulta dos meios de prova que indica (o depoimento da Prof. DD, bem como da referida declaração do ProfessorAA), pelo que a impugnação é, apenas, parcialmente procedente, ficando o facto com a seguinte redação:

“As avaliações sobre a inibição de geração de trombina do Rivaroxabano basearam-se em três testes: PITT (tempo de geração de trombina induzida por plaquetas), ETP (potencial endógeno de trombina) e PICT (tempo de coagulação induzida por protrombinase).”

4. e. Quanto aos factos 1.97 e 1.101, a recorrente alega que a sentença justifica a prova de tais factos com a remessa “para os vários elementos probatórios dos autos apresentados pelas Partes – num sentido e noutro – sem justificar o porquê de dar preferência aos argumentos avançados pela Recorrida, em detrimento dos argumentos da Recorrente”.

Está, essencialmente, em causa se o “Formulário de Consentimento datado de 22 de novembro de 2004” pode ser considerado de conhecimento público: “foi disponibilizado ao público antes da data de prioridade da EP'961” na expressão do facto 1.97.

Segundo a recorrente, “em momento algum do seu depoimento” a testemunha Prof. EE “confirmou que o Formulário de Consentimento datado de 22 de novembro de 2004 – que corresponde ao documento n.º 1 do Requerimento da Recorrida de 20.01.2025– tenha sido efetivamente distribuído ao publico”.

Do documento 1 resulta que, “conduzido de forma consonante com a Declaração de Helsínquia (…) não se destinava a ser divulgado ao público, nem tornado acessível; pelo contrário, era direcionado ao doente com eventual consulta do seu médico (que está sujeito a confidencialidade)” e que “não representa a versão final do documento a ser distribuída, não estando sequer assinada ou preenchida”.

Mais alega a recorrente, sem indicar o porquê, que “menos fundamento existe para considerar que uma tal distribuição ao público teria ocorrido antes da data de prioridade da EP ‘961”.

Finalmente, que “não basta demonstrar a potencialidade de ter sido recomendado a um determinado doente que discutisse com a sua família, teria de ser provado que houve efetivamente uma tal divulgação para que se pudesse considerar o Formulário como fazendo parte do estado da técnica.”

A recorrida, pelo contrário, alega não existir o apontado erro, e que a fundamentação do tribunal indica, com acerto, os motivos pelos quais tais factos estão provados: o “Documento n.º 10 da Contestação e Documentos n.º 12 a 16 do requerimento apresentado pela Ciclum no dia 08.05.2025 (sendo o próprio Formulário de Consentimento o Doc. n.º 14 desse requerimento) e, também, nas afirmações do Professor EE que participou no ensaio de fase II Einstein DVT na qualidade de investigador (…) e “o depoimento da testemunha FF, que fez parte do estudo Einstein DVT, desempenhando as funções de principal investigador no seu Centro de Ensaios e prestou em audiência um depoimento seguro e claro quanto a esta matéria, sendo confrontado com os documentos respectivos e supra identificados afirmou que os participantes foram encorajados a discutir o estudo e o Formulário de Consentimento com familiares, amigos e o seu médico de família, nem de outra forma poderia ser, nos termos da declaração de Helsínquia”.

Mais alega que nenhuma das testemunhas indicadas pela Bayer, que depuseram na audiência de julgamento, esteve envolvida nesse estudo.

Este “Formulário de Consentimento” respeita ao “chamado estudo Einstein-DVT (IMP 11528 - NCT00395772), no qual foram testadas três doses uma vez ao dia (od) de 20 mg, 30 mg e 40 mg de Rivaroxabano em mais de 500 pacientes com trombose venosa profunda (TVP)”, referido nos factos 1.92 e 1.93.

A natureza pública, melhor, não confidencial, para os efeitos em causa, é, precisamente, um dos aspetos mais controversos. Tal como resulta de muitas das decisões judicias estrangeiras juntas pelas partes, as respostas não têm sido unânimes.

Estamos, unicamente, em fase de apreciação da impugnação da factualidade. E, como é natural, a prova produzida nas outras diversas ações judiciais pode ser diferente da aqui produzida e, mais relevantemente, a sua apreciação pode estar sujeita a diferentes e distintas regras. No nosso caso, que é o que importa, a prova em causa é livremente apreciada, havendo, no entanto, que respeitar, em particular, a jurisprudência europeia a este respeito.

Ora, o que resulta da prova (documental, e sobretudo testemunhal, destacando-se o depoimento de FF, pelas razões apontadas pela recorrida), é precisamente o acerto da decisão da primeira instância.

Não só a prova indicada pela recorrente impõe a solução que propõe, como se revela acertada a prevalência do testemunho de quem desempenhou “as funções de principal investigador no seu Centro de Ensaios e prestou em audiência um depoimento seguro e claro quanto a esta matéria”.

Afigura-se, ainda, acertada, e de sufragar, porque lógica, a primeira instância quando refere que “Como o estudo Einstein-DVT teve início em Dezembro de 2004 e o primeiro doente foi tratado em 24 de Dezembro de 2004, é razoável concluir que a seleção e a inscrição dos participantes nesse estudo tiveram lugar muito antes desta data e, em qualquer caso, antes da data de prioridade da EP'961 (29 de Janeiro de 2005), o que significa que o Formulário de Consentimento relativo ao estudo Einstein-DVT foi aprovado e distribuído aos participantes efetivos e potenciais desse estudo clínico antes da data de prioridade da EP'961.”

A sentença impugnada indica, com lógica e acerto, sendo de sufragar, os motivos pelos quais se pode concluir que “Os participantes foram encorajados a discutir o estudo e o Formulário de Consentimento com familiares, amigos e o seu médico de família”: para além da indicada testemunha “FF, que fez parte do estudo Einstein DVT”, a sentença indica o “Formulário de Consentimento sob o título “Objetivo do estudo”, junto com o n.º 14 e do Boletim Informativo do Paciente com o n.º 15” e a “própria Declaração de Helsínquia junta com o n.º 20”.

São, assim, de manter os factos 1.97 e 1.101 como provados, improcedendo a impugnação.

4. f. Quanto ao facto 1.105 a recorrente alega que a redação “torna-o demasiado abrangente para os efeitos que são pretendidos nestes autos” e que o “que importa aferir é se tal informação – a administração uma vez por dia de comprimidos de libertação rápida – estava divulgada à data de prioridade”.

A recorrida alega o acerto da decisão do tribunal porque tais factos assentam “declarações

Professor FF e do Dr. GG, ambos investigadores deste estudo”.

Importa referir que o facto em causa é aquele que consta da decisão, previamente alegado, e não aquele que a recorrente quer que seja. A questão subjacente – se tal informação estava divulgada à data de prioridade, que encerra a questão jurídica a apreciar, é já matéria para outra fase, que não a da discriminação dos factos. De resto, a recorrente não indica qualquer prova que imponha outra conclusão, sendo, pois, improcedente esta impugnação.

4. g. Quanto aos factos 1.114 e 1.115, que tratam de matéria divulgada pelo “Formulário de Consentimento” do estudo Einstein-DVT, a recorrente alega que o meio de prova indicado (o artigo de Buller et al, publicado na revista Blood em 15 de setembro de 2008) “não faz qualquer referência às propriedades de libertação dos comprimidos utilizados” e que “não poderá o Tribunal a quo basear-se em artigos pós publicados para daí partir à busca da evidência da solução”. Ainda que assim não fosse, “o valor informativo destes documentos não ultrapassa o fornecimento de informações generalizadas”.

Segundo a recorrente, “não é divulgada a caraterística 1 da EP ‘961 (Rivaroxabano), nem a caraterística 2 comprimido de libertação rápida), nem a segurança e eficácia da administração uma vez por dia”.

Quanto à “caraterística 1 (rivaroxabano) não é divulgada no Formulário de Consentimento” onde “(…) apenas é mencionado o código interno da Bayer para o ingrediente ativo – BAY 59-7939. Sendo que, o conhecimento de que este código BAY 59-7939 corresponde ao “Rivaroxabano”, não é extraível nem do “Doc. 1”, nem de qualquer documento conhecido na data de prioridade que tenha sido apresentado nestes autos”.

Quanto à “caraterística 2 – comprimidos de libertação rápida - também não é divulgada”, pois, do “"Documento 1" só pode ser retirado da secção "Objetivo do estudo": Este anticoagulante, BAY 59-7939, está disponível na forma de comprimidos, é tomado uma vez por dia e atua rapidamente”. Sendo que “a expressão "atua rapidamente" (“works quickly”) não implica que se trate de um comprimido de libertação rápida”.

Alega, ainda, que “a segurança e a eficácia do tratamento não são divulgadas nos documentos”, pois “no "Documento 1", os doentes foram informados de que o BAY 59-7939 poderia revelar-se mais ou menos eficaz do que o tratamento padrão e que o risco de hemorragia poderia ser inferior, igual ou superior ao do tratamento padrão”.

Indica, ainda, as declarações das testemunhas, e pareceres, que confirmam esta impugnação.

A recorrida, por sua vez, entende que, quanto ao facto 1.115, “o Formulário de Consentimento divulga implicitamente que o comprimido administrado aos participantes do estudo Einstein-DVT era um comprimido de libertação imediata”. E que “também divulga que o composto que foi administrado aos doentes era o rivaroxabano. Não é o facto de o Formulário de Consentimento identificar o composto pelo nome de código BAY 59-3979 que prejudica essa divulgação, pois resultou demonstrado que, na data de prioridade (31 de janeiro de 2005) já tinha sido divulgado - e por isso o perito na técnica sabia - que o BAY 59-3979 é o rivaroxabano”. Indica, em apoio, que “a Bayer já tinha divulgado publicamente, antes de janeiro de 2005, que o BAY 59-7939 tinha recebido a designação comum internacional “rivaroxabano”, como se comprova pela publicação feita no Prous Science Drug Data Report de 2004 junta Documento 36 do requerimento da Ciclum de 08.05.2025.”. Mais alega que isso mesmo consta das declarações escritas e orais do Professor EE.

Já quanto ao facto 1.115, a recorrida alega “que resulta expressamente do Formulário de Consentimento que o estudo Einstein-DVT é um estudo de determinação de dose do rivaroxabano (…), e que esse estudo foi realizado depois de um outro ensaio de fase II anterior, em que o rivaroxabano foi administrado para a prevenção da trombose em pacientes sujeitos a cirurgia de substituição da anca (o estudo ODIXa-HIP referido na EP’961) (…)” e que “na página 3, sob a epígrafe “Riscos e Inconvenientes” [Risks and inconveniences], o Formulário de Consentimento afirma que ainda não são conhecidos efeitos secundários do rivaroxabano”.

Conclui, assim que o “facto de o estudo Einstein-DVT ser descrito no Formulário de Consentimento como sendo um estudo de determinação de dose dirigido ao tratamento da trombose venosa profunda revela implicitamente a eficácia do tratamento estudado, pois considerando os avultados custos inerentes aos ensaios clínicos, de outra forma não faria sentido ter desenhado o ensaio de fase II daquela forma”. E, ainda, que “o facto de até ao momento não serem conhecidos efeitos secundários revela implicitamente que o fármaco é seguro”.

Indica, ainda, declarações das testemunhas que indicam que houvesse alguma expectativa de sucesso:

O professor FF afirmou que “(…) a Bayer estaria relativamente segura de que uma dose administrada uma vez ao dia era segura e eficaz” [00:50:57 a 00:51:12]. Tendo acrescentado “Se não estivessem seguros, então, a conceção do estudo deveria ser diferente e uma monitorização bastante mais rigorosa do que o que estava incluído aqui no protocolo” [00:51:22 a 00:51:32].

Alega que o Professor HH confirmou que “não há nenhum estudo aprovado, em que não haja alguma expectativa de que aquilo que está no protocolo se confirme” [00:11:21 a 00:11:30].

Para a recorrida “o Formulário de Consentimento contém dados que divulgam implicitamente que a utilização do rivaroxabano no tratamento da trombose venosa profunda seria segura e eficaz para os doentes, o que gera uma expectativa razoável quanto à eficácia das doses de rivaroxabano estudadas no ensaio Einstein-DVT”.

Importa, desde já, referir que a recorrida admite que o Formulário de Consentimento não contém explicitamente a referência ao Rivaroxabano, bem como as referências explicitas à segurança e eficácia do tratamento. Entende, contudo, como na sentença, que resultam implícitas.

Na sentença, em extensa, detalhada e muito rigorosa fundamentação de tais factos, numa matéria muito complexa e passível de outras interpretações, assentou nos “documentos juntos aos autos com os n.ºs 7 a 14 com a oposição no procedimento cautelar e, concretamente, o documento 8: “Webposting Clinical Trial Results Synopsis” para o estudo Einstein-DVT, disponível no sítio web da Bayer clinicaltrials.bayer.com

A sentença expõe, com acerto e de manter, os motivos pelos quais estes “documentos, pese embora impugnados pela A., têm a virtualidade de demonstrar as datas do estudo em causa, anterior ao pedido de Patente 961”, e que escusamos de repetir. Indica o formulário de consentimento informado e, com lógica, enuncia as razões pelas quais os factos provados resultam implicitamente do formulário. Aponta, ainda, as declarações e esclarecimentos do “II, participante, na qualidade de investigador do estudo Einstein-DVT”

Tal como a sentença recorrida, concordamos com a recorrida.

O BAY 59-3979 referido neste estudo corresponde ao rivaroxabano, como adiante melhor veremos (na impugnação ao facto 1.140). Assim, e apenas por este motivo, a referência ao “rivaroxabano”, nos factos 1.114 a 1.118, é de manter. Embora, como veremos, no estudo Einstein-DVT (no Formulário de Consentimento) o rivaroxabano não constasse expressamente referido, mas sim o código BAY 59-3979.

A expressão “works quickly” (em possível tradução literal de “funciona rapidamente”), embora não lhe possa ser conferida um sentido inequívoco, associada ao comprimido, tem o potencial de permitir que se trate de um comprimido de libertação rápida.

A segurança e eficácia do tratamento também resultam implícitas da sua realização e aprovação, como o Professor HH confirmou, em geral, e o professor FF em particular.

A prova indicada pela recorrente não impõe outra conclusão.

Assim, entendemos que a bem fundamentada decisão, quanto a estes factos, é de acolher e, em consequência, devem manter-se tais factos provados, sendo improcedente a impugnação.

4. h. Quanto ao facto 1.119, a recorrente alega que o mesmo foi incorretamente dado como provado porque, em síntese, entende que a “eficácia do Rivaroxabano não pode ser aferida em sujeitos saudáveis”, o que foi corroborado pelas testemunhas que indica (Prof. JJ, Prof. KK e Prof. LL). Mais alega que a Câmara Técnica de Recurso do Instituto Europeu de Patentes foi clara ao, analisar as 15 oposições deduzidas quanto à EP ‘961, que “A eficácia clínica só é determinada em estudos de fase II e de fase III. Um estudo de fase I limitado ao teste inicial de uma gama de doses em indivíduos saudáveis para obter determinados parâmetros de base não pode estabelecer a eficácia clínica de um regime de dosagem para o tratamento de doentes com patologia.”

A recorrida reconhece que a “impugnação da Bayer assenta, mais uma vez, na terminologia menos exata usada na sentença, que se refere à “eficácia” do rivaroxabano nos estudos de fase I, quando nesta fase não se pode ainda falar de eficácia (clínica), mas apenas de efeitos”. Mais alega que a recorrente “não contesta que o rivaroxabano tem o mesmo efeito de inibição da geração de trombina em pessoas saudáveis e pessoas que têm, ou estão em risco de desenvolver, doenças tromboembólicas”.

Importa referir que o termo “eficácia” foi usado pela recorrida na sua contestação/reconvenção (cf., entre outros, o art. 160 da contestação). Contudo, decorre das alegações nos posteriores artigos daquela peça processual que se está a referir a “efeitos” (cf. art. 161, da mesma peça processual).

Importa, pois apreciar, se o “efeito” é, ou não, o mesmo em pessoas saudáveis e pessoas que têm, ou estão em risco de desenvolver, doenças tromboembólicas.

As testemunhas que a recorrida indica (Professor JJ, Professor MM) assim o afirmam:

Professor JJ “(…) o potencial de efeito do fármaco na geração da trombina será igual, tanto nos voluntários saudáveis como na população deste (…)” [00:33:56]; e Professor MM, que à pergunta “Sabemos que este estudo de fase I foram todos feitos em voluntários saudáveis, sabemos que na fase II já vamos estar a fazer testes em humanos com a patologia a tratar, sabendo isto, o especialista… ou seja, isto também seria um fator a ponderar e que de alguma forma desmotivaria para testar a toma única diária?” respondeu, justificadamente, que não. Que “os alvos são iguais a única coisa que vai acontecer nesses indivíduos é que, por via das circunstâncias ou da cirurgia ou de outros fatores, eles têm um risco aumentado (…)”.

Assim, e para o que importa, bem como atendendo ao facto 1.37, não impugnado, e à alteração da redação do facto 1.68, este facto deverá manter-se nos provados, mas terá de ser corrigido, substituindo a expressão “eficácia”, por “efeito”:

1.119. O Rivaroxabano exerce o seu efeito inibindo a geração de trombina e este mecanismo do Rivaroxabano é o mesmo em sujeitos saudáveis e em doentes que sofrem de distúrbios tromboembólicos.

4. i. Quanto aos factos 1.113 e 1.120, respeitantes à duração da semivida do rivaroxabano e o seu conhecimento pela recorrente, a mesma alega que o tribunal não indica “de onde conclui que a EP ‘961 foi concedida com base no facto de o Rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas, em momento algum citando qualquer documento do IEP que pudesse levar a concluir nesse sentido”.

O contrário resulta do parecer da Dra. NN.

Alega que “a patente considera que o rivaroxabano é uma substância com uma semivida de concentração plasmática de 4-6 horas em estado estacionário quando administrada a um doente humano” e que para o “(…) âmbito da proteção, é, portanto, irrelevante se o rivaroxabano tem realmente essa semi-vida de concentração plasmática ou o que é mencionado no RCM”.

Acrescenta que “mesmo com base nos dados disponíveis atualmente (após a prioridade da patente no processo), o rivaroxabano tem, de facto, uma semi-vida de concentração plasmática no estado estacionário, na aceção da patente, de 10 horas ou menos.”

A recorrida, após apontar um lapso na redação da fundamentação da sentença (ao não referir os 1.113 1.120, na parte da fundamentação “Por sua vez os factos descritos de 1.114 a 1.117 e que se referem ao estudo Einstein-DVT (…)”), entende que a impugnação é improcedente, desde logo, porque a recorrente “não contesta a veracidade destes dois factos nem impugna o julgamento feito pelo TPI quanto aos mesmos”, a recorrente baseia a sua impugnação em diferentes pressupostos.

Acrescenta a recorrida que o “facto 1.113 (…) é um facto incontroverso e admitido pela Bayer que não o impugnou, como aliás não poderia deixar de ser, porque resulta da leitura da própria patente”.

A fundamentação destes factos consta, efetivamente, na parte em que se identificam os factos 1.114 a 1.117, como resulta do objeto da fundamentação. Não é, assim, acertado afirmar-se que o tribunal não indica as razões da prova destes factos 1.113 e 1.120.

Ainda assim, sempre acrescentamos que a recorrente, como indica a recorrida, nem só não impugnou tal facto, na ocasião oportuna, quando a recorrida o alegou no art. 143.º, da contestação/reconvenção, como a recorrente o alegou expressamente no art. 69.º, 1.5, da réplica, por referência à reivindicação 1. E consta expressamente da reivindicação 1, descrita em 1.23

É, pois, manifestamente improcedente a impugnação quanto ao facto 1.113.

A resposta a dar quanto à impugnação do facto descrito em 1.120 é já mais controversa.

Afirma a recorrida que a patente EP'961 foi concedida “com base no facto de, alegadamente, o rivaroxabano ter sempre uma concentração semivida no plasma igual ou inferior a 10 horas, sendo essa característica intrínseca do composto”, mas, afinal, “isso não é verdade, (…), a Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP’96, que a semivida do rivaroxabano era de 9-12, mas omitiu esse facto na patente EP’961”.

Mais uma vez há que afirmar que estamos perante matéria complexa, dada a diversas interpretações. Ainda assim, a sentença, de forma, repetimo-lo, detalhada e rigorosa, indica os motivos, que também acolhemos, e que escusamos de repetir, pelos quais se entendem que tais factos estão demonstrados.

Alguns dos indicados estudos (descritos em 1.65 e 1.66) foram realizados por investigadores que trabalhavam com ou para a Bayer (factos 1.64 – não impugnado pela recorrente - e 1.65). Também o facto 1.138 – impugnado pela recorrente - aponta para o mesmo sentido. A conjugação destes factos também permite concluir que a recorrente, Bayer, já tinha o conhecimento referido em 1.120.

Improcede, pois, também, a impugnação a este facto.

4. j. Os factos 1.134 e 1.135 permitem uma apreciação conjunta.

Entende a recorrente que não foi produzida prova que demonstre o facto 1.134. Que a prova testemunhal demonstra o contrário, como resulta das declarações, a testemunha Dra. OO esclareceu que a indicação do Xarelto é para todos os doentes.

Quanto ao facto 1.135 afirma que “tem muita dificuldade em perceber onde se suporta o Tribunal a quo para chegar a esta conclusão” e que o que consta do facto, referente à semivida do Rivaroxabano “é redundante em virtude da limitação imposta pela caraterística técnica “rivaroxabano”.

Entende que tais factos “não deveriam constar da listagem de factos provados”.

A recorrida reconhece que as testemunhas indicadas na fundamentação (Professores MM e JJ) não se pronunciaram quanto à prescrição do rivaroxabano, mas que tal facto resulta do depoimento do Professor HH e “pelo documento 28 do requerimento da Ciclum de 08.05.2025” (BB 2013 - Pág. 252, Tabela 2). O mesmo resulta, ainda, dos “Documento 27 do requerimento da Ciclum de 08.05.2025 (Kubitza 2008), no Documentos 20 da petição inicial (RCM do Xarelto) e nos Documentos 6 a 8 (RCMs do Rivaroxabano Ciclum) do requerimento da Bayer de 08.05.2025, em que são reportadas semividas do rivaroxabano sempre superiores a 10 horas para a população de idosos:

- Em Kubitza 2008 são reportadas semividas entre 11,7 e 13,3 horas para os idosos.

- Nos RCMs do Xarelto e Rivaroxabano Ciclum são reportadas semividas entre 11-13 horas para os idosos.”

A prova destes factos resulta, como a recorrida alega, do depoimento do Professor HH [00:15:32], [00:18:37], complementado com os referidos docs. 6 a 8, 20, 27 e 28. A recorrente não indica outra prova que imponha decisão diversa, antes manifesta a sua discordância. O que, como já referimos, não é suficiente para o sucesso da impugnação factual.

Improcede, assim, também, este segmento da impugnação.

4. l. Quanto aos factos descritos em 1.138 a recorrente alega que “não nega que os estudos indicam certos funcionários da Bayer como coautores, mas contestam a efetiva participação desses co-autores na elaboração do estudo”. E que “Em qualquer caso, é evidente que este facto não assume relevância necessária para constar da listagem de factos provados".

A recorrida, após alegar que a recorrente não impugna o facto, mas sim a sua relevância, não deixa de alegar que “Ao contrário do que a Bayer tenta fazer crer, a autoria dos estudos e dos documentos que os divulgam assume relevo para a análise da atividade inventiva da EP’961, desde logo porque a Bayer não poupou esforços a tentar descredibilizar esses estudos, em particular o de AA, como bem dá nota disso a sentença recorrida”.

A impugnação manifesta-se em mera discordância, sem indicação dos elementos probatórios que imponham decisão diferente. Mais uma vez, esta impugnação é manifestamente insuficiente para alterar a resposta que o tribunal a quo deu ao facto, sendo, pois, de manter. O seu relevo, ou falta dele, será apreciado posteriormente.

4. m. Quanto aos factos 1.139 e 1.140, a recorrente alega que “Nem os documentos BB e AA nem as testemunhas da Ré afirmam que os comprimidos sejam a forma farmacêutica mais comum de libertação imediata, e a escolha da forma (comprimido, cápsula, suspensão, etc.) é distinta da forma de libertação, sendo irrelevante para o ensinamento técnico da EP’961, que assenta na combinação entre libertação rápida, semivida curta (4–6h) e regime de toma única diária — algo surpreendente e não sugerido pelo estado da técnica, como confirmou o Prof. KK ([01:15:43]-[01:16:00]). Quanto ao facto 1.140, o Tribunal a quo incorreu em erro ao afirmar que o rivaroxabano foi designado no estado da arte como “BAY-7939”: o código correto é BAY 59-7939, mera designação interna da Bayer, constante de documentos anteriores à prioridade, mas sem identificação como rivaroxabano. Nenhuma testemunha confirmou tal equivalência, sendo que o próprio FF ([00:05:55]-[00:06:00]) apenas se referiu ao composto pelo código interno. Assim, ambos os factos carecem de suporte documental ou testemunhal e devem ser eliminados da factualidade provada.

A recorrida, por sua vez, alega que as “críticas apontadas pela Bayer à decisão de considerar provados os factos 1.139 e 1.140 não têm fundamento, porquanto resulta da prova produzida que os comprimidos [de libertação rápida] são efetivamente a forma farmacêutica mais comum de liberação imediata.” Que, em concreto, a prova resulta do depoimento do Professor FF

Mais alega que “já era do conhecimento geral comum em 2004 / 2005 que os comprimidos eram uma forma comum de assegurar a libertação rápida do fármaco, como aliás se infere com facilidade da seguinte afirmação do Professor Kramer na sua declaração escrita de 28.06.2024: (…) o perito percebe que foram utilizados os comprimidos de libertação rápida conhecidos”.

Quanto ao facto 1.140 a recorrida aponta que a “impugnação do facto provado 1.140 é difícil alcançar, porquanto a própria Bayer reconhece nunca ter posto em causa que o nome de código BAY 59-7939 constava de vários documentos divulgados antes da data de prioridade da patente (…)”.

Indica, como prova de tal facto, a “Declaração escrita do Professor EE de 28.06.2024 junta como Documento n.º 22 do requerimento da Ciclum de 08.05.2025 e o Documento n.º 36 do mesmo requerimento) e testemunhal (depoimento do Professor FF”.

Mais alega que a recorrente não impugna os factos 1.116 e 1.117, nos quais é referido expressamente o rivaroxabano.

Vejamos.

Quanto ao facto 1.139.

À pergunta “se isto significa que interpreta que o comprimido aqui referido é um comprimido de libertação rápida?” o Professor FF respondeu: “Yes, but it has to work quickly. Otherwise, you can't treat this, condition properly. You need immediate action, to be effective and safe for this patient. If you got some ongoing thrombosis in the leg, there’s the possibility of a pulmonary embolism, so, that part of the clot tears off and ends up in the lungs, it’s a potential life-threatening condition” [01:04:51], tendo sido traduzido como: “Sim, tem de funcionar de forma rápida ou então não vai poder tratar esta condição de uma forma adequada, precisa de ter uma ação imediata para ser seguro e eficaz porque se nós temos uma trombose venosa profunda que está a decorrer existe o risco de uma embolia pulmonar em que o coágulo se solta e acaba nos pulmões da pessoa, e, portanto, esta é uma condição de vida ou morte.”

Podemos, pois, concluir que este facto 1.139 resulta da prova produzida. Não foi indicada prova que imponha a conclusão contrária.

Quanto ao facto 1.140.

A importância do facto reside na consideração de que o código BAY 59-7939 refere-se ao rivaroxabano.

Resulta, quer dos documentos indicados, quer da fundamentação, quer, ainda, das alegações de ambas as partes, que o código correto é “BAY 59-7939”. Por outro lado, é, também, incontroverso que tal código foi sempre utilizado nos documentos referidos em 1.66, como resulta dos factos provados de 1.66 a 1.88, bem como no Einstein-DVT. Inexistindo, nestes documentos, qualquer referência expressa ao Rivaroxabano.

O facto provado, na sentença em recurso, tem, recordamos, a seguinte redação:

“O Rivaroxabano também foi designado no estado da arte (documentos técnicos) com o nome de código “BAY-7939”.

Ora, da prova produzida, e dos factos já indicados e não impugnados, não resulta a utilização “simultânea” de Rivaroxabano ou BAY-7939, que o advérbio (de inclusão) “também”, sugere.

Há, assim, que corrigir o facto por forma a que dele fique a constar o código correto (completo), como usado nos diversos documentos, descritos nos restantes factos provados, ou seja “BAY 59-7939” e restringir o uso ao referido código.

O facto passa a ter a seguinte redação:

“O Rivaroxabano foi designado com o nome de código “BAY-7939 nos estudos e documentos referidos em 1.66 e 1.93”.

Improcede, assim, esta impugnação, sem prejuízo da correção ao facto 1.140.

5. Quanto à impugnação dos factos não provados.

Os factos dados como não provados, que a recorrente entende deverem ser dados como provados, são os descritos em 2.5 a 2.9, 2.10, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16 a 2.18, 2.19 a 2.23, 2.24 a 2.26 e 2.29 a 2.31:

2. 5 Todos os investigadores do estudo Einstein-DVT estavam também sujeitos a um acordo de confidencialidade explícito.

2. 6 Os participantes no estudo Einstein-DVT não são membros do público e estavam também sujeitos a uma obrigação de confidencialidade, pelo menos implícita, para com o público.

2. 7 Devido ao carácter agudo do tratamento da TVP, os (potenciais) participantes no estudo tiveram apenas algumas horas para decidir sobre a sua participação e não tiveram oportunidade de discutir a participação no estudo com terceiros.

2. 8 A utilização do código interno da Bayer BAY 59-7939 em vez do nome do ingrediente ativo é outra indicação clara da confidencialidade fundamental do conteúdo do estudo que pode ser reconhecida pelo doente.

2. 9 O estudo Einstein-DVT não se destinava "apenas" a encontrar a melhor dose, pelo contrário, tratava-se da prova de conceito para uma eficácia e segurança adequadas de uma dose única diária de rivaroxabano numa forma de dose de libertação rápida.

2. 10 Nenhum dos documentos de última geração contém qualquer indicação, e muito menos justifica uma expetativa razoável de sucesso, de que o rivaroxabano, com a sua curta semi-vida de apenas 3-6 h, possa ser eficaz e seguro num regime de dose única diária, e muito menos quando administrado como um comprimido de libertação rápida.

2. 12 Nem os resumos e posters de BB nem qualquer outro artigo de ponta, incluindo PP et al: "Effects of BAY-7939, an oral, direct fator Xa inhibitor, on thrombin generation in healthy volunteers" Blood, Vol. 102, 11, 2003: Abstract 3003 e o AA Poster, fornecem ao perito na área uma expetativa razoável de sucesso no que diz respeito à segurança e eficácia clínica do regime de administração da referida dosagem.

2. 13 Como se trata de um ensaio de fase I em indivíduos saudáveis, BB não poderia ter "estabelecido" que um regime de 30 mg uma vez por dia de rivaroxabano seria seguro e eficaz para os doentes.

2. 14 AA não apresentou uma expetativa razoável de sucesso, de que o regime de administração da dose reivindicada seria terapeuticamente eficaz em doentes.

2. 15 Os ensaios utilizados na AA não são preditivos da eficácia clínica de um regime de dosagem.

2. 16 Estes testes foram de natureza altamente exploratória e não fornecem detalhes suficientes para permitir uma reprodução ou análise adequada dos resultados por um perito na matéria.

2. 17 Estes testes, são totalmente inadequados para serem considerados na determinação da frequência de dosagem para um estudo de Fase II em doentes. Além disso, os dados e os gráficos apresentados no poster demonstram que a conclusão referida é insustentável e não tem apoio.

2. 18 Nenhum clínico responsável teria alguma vez sugerido um regime de dosagem de uma vez por dia para um primeiro ensaio de Fase II com base em tais dados.

2. 19 Mesmo que se considere o valor nominal, tanto a descrição escrita como a tabela de dados da AA apontam para a necessidade de um regime de administração de doses de, pelo menos, duas vezes por dia.

2. 20 O sucesso clínico e a segurança da associação de um regime de dose única diária com a forma farmacêutica reivindicada, ou seja, o rivaroxabano sob a forma de comprimidos de libertação rápida, não seriam de esperar e são particularmente não óbvios.

2. 21 À data de prioridade, um regime de administração de dose única diária não seria uma opção óbvia nem haveria uma expetativa razoável de sucesso com tal regime de administração.

2. 22 O facto de a dose única diária de rivaroxabano sob a forma de um comprimido de libertação rápida ser tão segura e eficaz e até comparável à dose diária (duas vezes por dia) foi, inesperado e surpreendente.

2. 23 Na altura da prioridade da patente, a escolha de um regime de dosagem de uma vez por dia para o rivaroxabano, e muito menos sob a forma de um comprimido de libertação rápida, estava longe de ser óbvia.

2. 24 Apenas a investigação levada a cabo pelos inventores conduziu à invenção tal como reivindicada, ou seja, apenas o ensaio excecionalmente grande de variação de 12 doses incluído na patente, juntamente com outros resultados da investigação interna da Bayer que não estavam publicamente disponíveis na data de prioridade, proporcionou aos inventores o resultado de que poderia valer a pena experimentar um regime de administração uma vez por dia.

2. 25 O especialista teria abordado a situação clínica com precaução, evitando administrar doses mais elevadas num regime de toma única diária, e muito menos sob a forma de um comprimido de libertação rápida, tendo em conta as complicações hemorrágicas conhecidas com os inibidores do fator Xa, como o razaxabano, e porque não existe antídoto para o rivaroxabano.

2. 26 O perito da especialidade teria tentado desenvolver um comprimido de libertação controlada, o que também foi tentado pela queixosa no início do desenvolvimento do rivaroxabano.

2. 29 Os medicamentos Rivaroxabano da Stada reproduzem todas as características técnicas da reivindicação 1 da EP'961.

2. 30 A dosagem de 2,5 mg está indicada para um regime de uma vez por dia.

2. 31 A característica técnica relativa à concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos, é uma característica intrínseca do composto rivaroxabano e é reproduzida pelos medicamentos genéricos de rivaroxabano da Stada.

5. a. Quanto aos factos 2.5. e 2.9, a recorrente alega que a “confidencialidade do estudo Einstein-DVT foi claramente demonstrada: FF confirmou em audiência que a informação entregue ao comité de ética e discutida nas reuniões preparatórias era confidencial ([00:07:43] e [00:08:14]); DD declarou que todos os membros do comité diretor e investigadores tiveram de assinar acordos de confidencialidade, acrescentando que as reuniões eram sempre confidenciais ([00:13:34], [00:15:37] e [00:41:50]); já o Dr. QQ, em declaração ajuramentada de 10.06.2024 (Doc. 2 em 03.02.2025, §§29 e 49 ss.), confirmou expressamente que todos os investigadores assinaram acordos de confidencialidade e que o estudo constituía prova de conceito da eficácia e segurança de uma dose única diária de rivaroxabano em forma de libertação rápida.”

Quanto aos factos 2.6 a 2.8, a recorrente alega que “o parecer do Dr. RR (Doc. 3 Resposta à em 03.02.2025, §§19-22) reforça que a relação médico-doente, bem como as comunicações em contexto de ensaios clínicos, são inerentemente confidenciais; o mesmo Dr. QQ esclarece que, devido à natureza aguda da TVP, os pacientes tinham apenas algumas horas para decidir a participação, sem oportunidade de discussão com terceiros, e que o uso do código BAY 59-7939 no formulário de consentimento era sinal claro da natureza confidencial do ensaio. Assim, com base nesta prova direta, documental e testemunhal, não havia fundamento para a sua desconsideração (…).

Já a recorrida alega que a recorrente não apresentou qualquer “suposto acordo explícito de confidencialidade” e se, como afirma, o celebrou deverá ter cópias.

Acrescenta que a apreciação do tribunal a quo “está correta à luz da prova produzida e mostra que a convicção do Tribunal assentou no depoimento do Professor EE e nas suas declarações escritas na qualidade de investigador principal do estudo Einstein-DVT.”

Acrescenta a recorrida que “(…) a alteração da decisão quanto facto não provado 2.9 para provado, como requerido pela Bayer, geraria uma incompatibilidade com o facto provado 1.102 (O estudo Einstein-DVT é um estudo de fase II, de determinação de dose com Rivaroxabano) que a Bayer não impugna, o que configura um motivo adicional para a improcedência da pretensão da Bayer.” E que “Para que os factos não provados 2.6 a 2.8 pudessem ser dados como provados seria necessário que a impugnação dos factos provados 1.97 e 1.101 fosse procedente e estes factos fossem julgados não provados.”

Como a recorrida alega, a decisão de considerar não provados os factos 2.6 a 2.9 está fundamentada na sentença nos seguintes termos:

“O facto 2.6 a 2.9 também não resulta indiciado, desde logo porque quer a informação fornecida, quer o formulário a preencher não colocam questões de confidencialidade, pelo contrário, incentivam à discussão para esclarecimento e ainda porque resultam contrariados pelo depoimento do Dr. EE e dos seus Pareceres supra referidos, resultando igualmente das regras de experiência comum que, numa situação como a que se discute, depois da A. alegar a necessidade de prudência, responsabilidade e cautela por parte dos investigadores, afirmar que aos participantes não lhe seria dado tempo de reflexão devido ao “carácter agudo do tratamento da TVP”, é, no mínimo contraditório.,decorrendo ainda do depoimento das testemunhas arroladas pela requerida Dr. HH, Dr. SS e Dr. MM que a utilização do código interno da Bayer BAY 59-7939 em vez do nome do ingrediente ativo é comum e normal, antes de ser atribuído ao composto um nome específico, não se prendendo esta circunstância com questões de confidencialidade”.

(são nossos os destaques)

Para além do que já referimos na apreciação à impugnação aos factos descritos em 1.101, a apreciação do tribunal a quo afigura-se lógica, como indicação dos elementos de prova e, a nosso ver, correta, desde logo porque a recorrente não indicou provas que impusessem a conclusão contrária, pretendida. As indicadas testemunhas apenas permitiam outra conclusão e não, como agora é necessário, que impusessem outra decisão. De resto, a recorrida indica, com relevo, os motivos pelos quais não se deve dar prevalência às declarações dessas testemunhas: “o Dr. RR não está em posição para se pronunciar sobre relações médico-doente, não tendo qualquer experiência em ensaios clínicos, muito menos no ensaio Einstein-DVT” e o “Dr. QQ não trabalhou em nenhum centro daquele estudo e, por isso, não pode pronunciar-se sobre o tempo de que um doente dispunha para decidir participar no ensaio Einstein-DVT”. Acrescentando, relevantemente, que “a experiência do Dr. QQ não pode prevalecer sobre o testemunho direto do Professor EE sobre o seu envolvimento e experiência como investigador desse estudo, responsável pelo recrutamento de doentes”.

De resto, e como aponta a recorrida, do insucesso da impugnação dos factos provados indicados resulta, necessária e logicamente, sob pena de contradição, a manutenção destes factos como não provados.

5. b. A impugnação dos factos não provados 2.10, 2.12 a 2.26 justifica apreciação conjunta uma vez que, como a recorria indica, se referem, em substancia, às mesmas questões de facto: “falta de expetativa de sucesso do perito na técnica em testar o regime de dosagem uma vez por dia do rivaroxabano (“factos” 2.10, 2.12, 2.13, 2.20 a 2.26), e os outros dizem respeito à alegada (pela Bayer) falta de qualidade e relevância dos dados recolhidos pela equipa do Professor AA sobre os efeitos farmacodinâmicos do rivaroxabano (“factos” 2.15 a 2.19)”.

Quanto aos factos 2.10, a recorrente alega que “Nenhum documento do estado da técnica fornecia indicação, nem justificava uma expectativa razoável de sucesso, de que o rivaroxabano — com a sua curta semi-vida de 3–6 horas — pudesse ser eficaz e seguro em regime de dose única diária, ainda por cima em comprimido de libertação rápida. O carácter surpreendente desta solução foi confirmado em audiência pelo Prof. TT ([00:35:27]–[00:36:06], pág. 42/543), que afirmou ser “muito surpreendente” concluir pela administração única diária com base nos dados disponíveis à data da prioridade, bem como pela Prof. DD ([00:09:21]–[00:10:18], pág. 141/543), que considerou mera especulação tal expectativa. Acresce que a patente EP’961 é a primeira a revelar a utilização segura e eficaz do rivaroxabano em doentes num regime diário de libertação rápida, sendo esta combinação — segurança, eficácia e administração uma vez por dia — sinérgica e inseparável, distinguindo-se claramente do estado da técnica”.

(são nossos os destaques)

Quanto aos factos 2.12 e 2.13, alega que “Nem os resumos e posters de BB, nem qualquer outro documento de ponta, incluindo PP et al., Blood, Vol. 102, 11, 2003: Abstract 3003 e AA Poster, fornecem indicação ou justificam uma expectativa razoável de sucesso quanto à segurança e eficácia clínica do regime de administração de rivaroxabano. O resumo MD (multiple dose) BB 3004, documento n.º 7 da Contestação, descreve um ensaio de Fase I em 64 indivíduos saudáveis, com doses múltiplas de 5–30 mg, administradas durante 5 dias, avaliando farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e segurança geral. Este estudo apenas estabelece que o rivaroxabano é seguro e bem tolerado em indivíduos saudáveis em doses até 30 mg duas vezes ao dia, sem sinais de hemorragia (pág. 16/543, [00:36:21]–[00:37:31], Prof. TT), mas não permite qualquer inferência quanto à eficácia clínica ou segurança em doentes.

(são nossos os destaques)

Acrescenta que a “TBA já havia clarificado que ensaios de Fase I não são concebidos para

avaliar eficácia clínica ou segurança em doentes, devendo apenas servir para avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica e segurança geral em indivíduos saudáveis (par. 5.9.2., Doc. n.º 4 da Réplica). Em consequência, o perito na especialidade não obtém dos estudos de BB qualquer ensinamento sobre a segurança ou eficácia terapêutica em doentes, e qualquer inferência em contrário pelo tribunal a quo resulta em avaliação incorreta do estado da técnica em comparação com a patente EP’961”.

(são nossos os destaques)

Quanto aos factos 2.14 e 2.15, a recorrente alega que “Nenhum documento AA apresenta qualquer indicação ou justificação de uma expectativa razoável de sucesso quanto à eficácia terapêutica do regime de administração reivindicado em doentes, e os ensaios laboratoriais relatados em AA não são preditivos da eficácia clínica ou segurança do rivaroxabano. O estudo AA utilizou testes experimentais em plasma de indivíduos saudáveis, que não apresentam risco tromboembólico aumentado, pelo que os efeitos medidos não podem ser extrapolados para a população de doentes (…).

Acrescenta que “Relatórios de especialistas confirmam que os testes laboratoriais de AA não fornecem qualquer informação sobre a eficácia ou segurança clínica em doentes (…)” e que “O Tribunal de Recurso do EPO (TBA) já havia decidido corretamente que os ensaios de AA não eram preditivos de eficácia clínica ou segurança em doentes, reconhecendo o carácter experimental e académico do estudo e a ausência de qualquer base para estabelecer um regime de dose única diária de rivaroxabano em forma de libertação rápida (TBA, par. 9.24.2–9.24.3, Doc. n.º 4 Réplica).”

(são nossos os destaques)

Quanto aos factos 2.16 a 2.18, a recorrente alega que “Os testes de AA eram exploratórios e não fornecem detalhes suficientes para reprodução ou análise adequada por um perito (Prof. UU, pág. 244/543, [00:21:57]–[00:23:10]).

Estes testes não permitem determinar a frequência de dosagem em Fase II, e os dados apresentados não sustentam conclusões clínicas (Prof.ª VV; Prof. KK; Prof. UU, [00:12:21]; [00:53:20]).

Nenhum clínico responsável basearia um regime de dosagem de uma vez por dia em ensaios de AA (Prof. UU, [00:21:57]–[00:23:10]; pág. 12/124, [00:12:21]; pág. 244/543, [00:53:20]).

O estudo AA utilizou testes experimentais, não validados e com erros significativos (substratos, concentrações, desvios-padrão), tornando-os inadequados para decisões sobre dosagem ou previsões de eficácia clínica (Prof. UU, pág. 12/124 e 244/543; Prof.ª VV; Prof. KK), pelo que os factos 2.16 a 2.18 deveriam constar da lista de factos provados.

(são nossos os destaques)

Quanto aos factos 2.19 a 2.23 a recorrente alega que “Mesmo considerando o valor nominal, os dados da AA indicam a necessidade de doses de, pelo menos, duas vezes por dia (…).

Um regime de dose única diária com comprimidos de libertação rápida não era de esperar que fosse seguro ou eficaz, sendo particularmente não óbvio (…).

À data de prioridade, tal regime de dose única diária não era óbvio nem proporcionava uma expetativa razoável de sucesso (…).

A segurança e eficácia da dose única diária, comparável à administração bid (bidiária), foi inesperada e surpreendente.

A escolha de um regime OD de rivaroxabano à data da prioridade estava longe de ser óbvia, como corroboram experiências clínicas reais, decisões de comités éticos e autoridades reguladoras, e os depoimentos de especialistas (…).

O AA consistia num poster resumido de Fase I, com ensaios farmacodinâmicos (EPT, PITT, PiCT, ETP) em voluntários saudáveis, mas com dados escassos, pequenos desvios-padrão e métodos não descritos, não replicáveis e não validados (…). Os efeitos aparentes até 24h eram especulativos e, na realidade, a maioria dos parâmetros já não mostrava efeito significativo após 12h, indicando a necessidade de regime bid ou tid. Assim, os dados de AA não permitiam expectativa razoável de sucesso para OD nem serviam de base para decisões de dosagem em Fase II.

Adicionalmente, o sucesso comercial do Xarelto e a aceitação pelos médicos e doentes reforçam a presença de atividade inventiva (…)”.

(são nossos os destaques)

Quanto aos factos 2.24 a 2.26 a recorrente alega que “Apenas a investigação interna dos inventores, incluindo o ensaio de 12 doses e outros resultados não publicados da Bayer, permitiu identificar que um regime de dose única diária poderia ser viável (…)

Um especialista teria evitado doses altas em regime OD e comprimidos de libertação rápida, devido a riscos hemorrágicos e à ausência de antídoto (…).

Inicialmente, o perito teria considerado desenvolver comprimidos de libertação controlada, como tentado pela Bayer.

Os ensaios de fase I de BB indicavam semivida terminal de 4–6 h, apontando para dose bidiária ou tridiária (…). O primeiro ensaio de fase II foi planeado com regime bidiário.

Depoimentos confirmam que o desenvolvimento envolveu múltiplas decisões não óbvias, sem projeto pré-definido de once daily (…).

Peritos na matéria consideraram que a dose once daily em comprimido de libertação

rápida seria “irresponsável” e “eticamente injustificável” na época (…).

(são nossos os destaques)

Salienta a recorrida que “todos estes “factos” dados como não provados pelo TPI não são mais do que conclusões de facto, subjetivas, e não factos, que resultam da alegação da Bayer em resposta à invocada nulidade da EP’961”.

Para além desta crítica, que nos parece, maioritariamente, certeira, há, ainda, que atender a que a factualidade relevante deve ser colhida (provada ou não provada) com respeito pelo ónus da (alegação e) prova, e não pela circunstância de existir negação motivada. Ora, o que verificamos é que muitos destes factos (ainda que conclusivos) mais não são que a outra versão, a não provada e a que não correspondia qualquer ónus probatório, dos factos dados como provados, assente na versão de quem tem o ónus da provar.

A recorrente goza da presunção da validade da patente pelo que cabia à, aqui, recorrida, reconvinte, alegar e demonstrar os factos de que resultaria a nulidade da patente. Ou seja, os factos que demonstram a falta de novidade e capacidade inventiva da patente EP’961.

Ainda assim, a recorrida indica os motivos, genéricos e concretos, pelos quais a impugnação deve ser improcedente.

Genericamente, a recorrida alega que “a Bayer procurou convencer o Tribunal de que os

documentos do estado da técnica constituídos pelos Resumos e Pósteres de BB e de AA, apontariam para uma solução técnica diferente daquela que é reivindicada na patente, constituindo aquilo que na linguagem de patentes se denomina de “teaching away”.” E que “a Bayer não logrou convencer o TPI sobre a bondade das conclusões de facto que indicou para procurar afastar a invocada falta de passo inventivo da EP’961, como diz expressamente a sentença recorrida!”

Conclui a recorrida que “Em relação a esta matéria, resulta patente da sentença que o TPI valorou mais os depoimentos das testemunhas da Ciclum Professor EE, Professor HH, Professor MM e Professor JJ e as declarações do próprio Professor CC, que considerou isentos, espontâneos, claros e credíveis, do que os depoimentos e as declarações das testemunhas da Bayer Professora DD, Professor WW e Professor TT, que se revelaram aos olhos do TPI tendenciosos a favor da Bayer.

Ora, a mera discordância da decisão tomada pelo Tribunal e da valoração dos depoimentos das testemunhas não é fundamento para a impugnação sobre a matéria de facto. É matéria de alegação.”

Quanto aos factos não provados 2.15 a 2.19 “relativos à alegada falta de qualidade e relevância dos dados recolhidos pela equipa do Prof. AA”, a recorrida alega que “foram bem julgados pelo TPI” e que a fundamentação revela que “na valoração da prova, particularmente os depoimentos das testemunhas, o Tribunal não ficou convencido com as crísticas apontadas pela Bayer ao estudo de fase I levado a cabo pela equipa do Professor AA (coautorada pela própria Bayer, note-se)”.

Que “a decisão da Bayer de incluir uma dose única diária de rivaroxabano no primeiro estudo de fase II ODIXa-HIP foi suportada pelos resultados farmacodinâmicos do estudo de fase I de AA” é reconhecida no artigo de revisão de BB e XX (BB 2016). E que, embora se trate de um documento “pós-publicado face à patente EP’961 mas não pode ser ignorado, porque não está a ser invocado como “estado da técnica” a partir do qual se afere a novidade e/ou o passo inventivo da EP’961, mas sim para demostrar como é que o perito na técnica interpretaria os dados coligidos nos estudos clínicos de fase I, em particular o estudo ETP de AA sobre os efeitos farmacodinâmicos do rivaroxabano na inibição da trombina, e sobre a expectativa criada no perito quanto à inclusão na fase II de um regime de dosagem uma vez por dia.”

Vejamos.

Na sentença, a fundamentação da não prova de tais factos, sem prejuízo do que se dirá em apreciação de direito, é exaustiva, detalhada, lógica e informada, e consiste no seguinte (transcrição integral, com sublinhados nossos):

“Os factos 2.10 a 2.26 resultam não indiciados, desde logo pela leitura das declarações de CC juntas aos autos (Cfr. documentos com a petição inicial destes autos com os n.ºs 1 e 8), conjugadas com os Pareceres do Dr. EE e do depoimento das testemunhas da requerida HH, MM e SS, prestados em audiência de julgamento, especialmente quando confrontados pelos inúmeros Pareceres juntos pela A. e que, pese embora a sua quantidade, não lograram convencer o tribunal da sua bondade, face aos indícios, no nosso entender, cristalinos, seguros e devidamente fundamentados trazidos a estes autos pela requerida.

Ficou este Tribunal convencido que à míngua de outra argumentação, a. procura enfatizar determinadas palavras e aspectos que não têm, na nossa modesta opinião, no contexto dos escritos que servem para aferir o estado da técnica, o valor ou as conclusões que pretendem retirar, designadamente as questões individualizadas colocadas pela Dr. DD, nos seus pareceres (com vista a descredibilizar os resultados obtidos), designadamente: “O que significa "efeito sustentado" em NIK3a/NIK5a (AA 3003 e PO078)? Ou “O que significa "em alguns ensaios de geração de trombina" em NIK3a Harder 3003? Ou ainda “O que significa "até 24 horas" na NIK3a/NIK5a (Harder 3003 e PO078)?

No nosso modesto entender, tais palavras significam exactamente aquilo a que se referem para quem as lê, especialmente para quem as podia ler, à data da prioridade da Patente (31.01.2005), que seria um perito na área (hematologia e farmacologia) e resultam devidamente explicadas e respondidas as questões colocadas (quer pela prof. VV, quer pelo Prof, KK e pelo Prof, UU, entre outros, nos pareceres juntos aos autos), nas declarações de CC, supra identificadas.

Não se vê como, perante das declarações de CC, se possa ter a veleidade de querer demonstrar o seu contrário, parecendo-nos que foi precisamente isso que sucedeu nos presentes autos, com Pareceres de Pareceres dos peritos indicados pela Bayer.

Na verdade, foi referido em audiência pelas testemunhas HH, MM e SS que vários medicamentos com uma semi vida curta ou curtíssima e cuja administração é feita apenas uma vez por dia, sendo os mesmos seguros e eficazes e foram unânimes, consistentes, cristalinos, assertivos e com recurso à razão de ciência ao afirmar que os documentos de YY (#3004) de CC (#3003) e o Poster deAA, todos publicados em Dezembro de 2003 na Conferência de Ache na Califórnia são suficientes para que o perito, perante o respectivo teor, se sentisse motivado a experimentar a administração de uma dose única de 30 mg de rivaroxabano.

Aliás, a forma como o disseram, explicando o porquê das suas conclusões e sustentando as suas afirmações de forma consistente, permitiu ao tribunal dar-lhes total credibilidade.

Não se pretende com isto afirmar, em contraposição, que as testemunhas da A. e os pareceres juntos aos autos pelas mesmas não merecem respeito ou credibilidade, apenas se dirá que se nos afiguraram sem idoneidade para demonstrar o contrário do que vem referido nos documentos supra referidos e que constituem o estado da técnica, especialmente quando esclarecidos, explicados e escrutinados em audiência pelas testemunhas da R. e que se consideram ser, à data da prioridade (31.01.2003), o estado da técnica.

Aqui chegados e pese embora a documentação de AA e de BB seja suficiente para concluir pela falta de capacidade inventiva ou da novidade da patente 961, refira-se também o estudo Einstein DVT, a informação e o formulário de consentimento que, à data da prioridade também se encontravam disponíveis e devem, em nosso modesto entender, fazer parte do estado da técnica.

Atente-se que todos os Pareceres juntos aos autos pela A. foram pedidos pelas mesmas, especificamente para a discussão judicial da validade da patente que aqui está em causa, à semelhança do que vem sucedendo em vários países onde se discute o mesmo e todos giram à volta de minudências que, não dizendo tudo ou omitindo certos aspectos, no nosso entender, pretendem convencer pela quantidade e qualidade dos seus subscritores que a Patente é válida, porque a Bayer chegou a uma descoberta surpreendente, todavia, não lograram sequer criar a dúvida, pelo menos neste Tribunal.

Cumpre dizer que discutindo-se a validade da patente 961, em relação à sua novidade e actividade inventiva, não podemos nem devemos perder de vista um ensinamento crucial que é, apurar e analisar os factos, à data da prioridade (31.01.2003). Parece-nos, salvo o devido respeito, que os pareceres juntos aos autos pela A., totalmente demolidores dos documentos que configuram o estado da técnica, acabaram por se distanciar deste princípio, avançando argumentos que só depois, isto é, agora e apenas em sede de defesa da actividade inventiva, é que foram tidos em consideração.

Salvo o devido respeito, tal conclusão ressalta quase evidente, da leitura dos respectivos conteúdos. Isto se diz, sem evidentemente, menosprezar as dificuldades e os riscos associados a tal tarefa.

Temos consciência do difícil equilíbrio entre a trombose e a hemorragia, mas também sabemos que nenhum ensaio clínico em humanos é realizado sem um mínimo de confiança, rodeado de todas as cautelas e que em todos os ensaios há uma componente de risco que se tem de aceitar como necessária. De outra forma, nada se experimentaria ou ensaiaria e nada se descobriria ou confirmaria.

Diga-se, também que a passagem de voluntários saudáveis da Fase I, para pacientes sujeitos a cirurgia da anca, na Fase II, tem de ser aprovada por um Comité de Ética que não aprovaria os ensaios da Fase II, sem os mínimos de segurança aconselháveis, tanto mais que, era conhecido o fracasso dos ensaios da Fase II com o composto razaxabano, como referiram os Prof.s DD e ZZ

As declarações do Dr. Misselwitz, constantes do parecer junto pela A. aos autos, de como se decidiu incluir uma dose única nos ensaios da Fase II, numa fase já tardia do estudo, não convencem o tribunal, face aos resultados dos ensaios da Fase I e ao estudo de Einstein DVT, constantes dos documentos supra referidos como sendo o estado da técnica, à data da prioridade.

A inclusão de um braço de estudo, na Fase II, com uma dose única de 30 mg, foi aprovada porque se mostrou promissora face ao estado da técnica.

Na verdade, os pareceres do prof. UU, Dr.ª DD e TT, entre os outros juntos aos autos pela A., surgem conjugados nas críticas a AA, apontando, com diferente linguagem e de forma mais ou menos completa, os mesmos erros e as mesmas conclusões nos documentos que surgem como sendo o estado da técnica, especialmente aquele que se mostra mais completo que é o Poster de CC que, não pode deixar de ser lido em conjugação com o Absctract #3004 de YY, os estudos de dose única e dose múltipla e o Absctract #3003, do próprio CC, como o confirmaram as testemunhas HH, MM e SS, em audiência.

A isto acresce a iformação que se retira do estudo Einstein-DVT.

Ora, os autores da maior parte dos documentos que constituem o estado da técnica à data da prioridade da Patente 961 cruzam-se, na medida em que YY, CC, AAA, BBB, CCC, figuram como co-autores quer do Abstract # 3003 como do #3004 e CC, AAA, BBB, CCC e YY figuram como co-autores do Poster de AA, sendo certo que neste também participa DDD, EEE Henting, ZZ, FFF e GGG que também são co-autores no Abstract 3003.

Não é coincidência estes nomes surgirem nestes documentos, nem se pode dizer que se trata da uma cortesia entre pares. Neste aspecto foi esclarecedor o depoimento do Prof. HH, com vasta experiência em ensaios clínicos e que referiu que nestes artigos e publicações não se pode falar em cortesia (nunca!), aliás é eticamente inadmissível fazer constar o nome de qualquer pessoa que não tenha colaborado na investigação, podendo trazer consequências nefastas a nível profissional.

Por outro lado, ainda, a entidade comum a estes estudos, investigações e ensaios é sempre a Bayer, como se retira sem qualquer dúvida das próprias publicações. Também decorreu do depoimento do Dr. HH que, por experiência própria, referiu que tudo é controlado e sancionado, ao mais ínfimo pormenor, no que respeita à publicação de resultados de uma investigação ou estudo patrocinado ou realizado no interesse da Bayer que, vai ao ponto de censurar a redacção do próprio artigo, alterar pontos e as vírgulas. Esta testemunha foi peremptória ao afirmar que nada é publicado sem que esteja aprovado pela Bayer, não havendo qualquer hipótese da Bayer não aprovar o conteúdo da publicação.

Desconhece o tribunal porque motivos a Bayer deixou que estes estudos e ensaios fossem assim publicados, mas a verdade é que o foram e, à data em que o foram, implica que sejam considerados, nestes autos, como sendo o estado da técnica.

Daqui resulta que, as palavras quer da Dr.ª DD, quer do prof. UU, quer do prof. TT não têm a força que a respectiva e extensa experiência profissional lhe poderiam atribuir.

Acrescenta-se que nas suas declarações AA refere que a testemunha DD co-assinou um artigo em 2006 com a Dr.ª YY, com o título Novel factor Xa inhibitors for prevention and treatment of thrmbormbolic diseases onde faz referência ao trabalho de CC, que contribui, nestes autos, para o estado da técnica.

Por este motivo se estranha que no seu depoimento esta testemunha tenha descredibilizado completamente o trabalho deste investigador, dando também a entender que não tinha qualquer interesse a não ser para um estudo de interesse académico e, anos mais tarde o cite, num artigo publicado e de forma abonatória.

Mais refere, tal como as testemunhas WW e LL, em relação ao Abstract #3003 que a tabela ali exposta não tem qualquer validade quer pela disparidade dos valores padrão, quer por falta de sustentabilidade dos resultados porque não é indicada qualquer medida que possa ajudar o interessado de quem o lê, a tirar qualquer conclusão. Referiram desconhecer as medidas utilizadas por AA, acabando por qualificar o trabalho deste investigador como sendo experimental e não sério, na medida em que os testes que o mesmo refere (ETP, PITT e PICT) não tinham forma de ter sido desenvolvidos nas condições exigidas para os mesmos, sendo certo que, à data da prioridade quase não eram conhecidos, quase ninguém os utilizava e, se os utilizasse, não o saberiam fazer da forma correcta que pudesse credibilizar os resultados, uma vez que as condições existentes nos laboratórios variam e até a temperatura do local podia ser um factor determinante no resultados dos mesmos.

Todavia, resulta do próprio Abstract #3003 de CCque os valores apresentados na tabela referem-se a uma percentagem, como o próprio texto do Abstract o indica e como o próprio Harder clarifica nas suas declarações juntas aos autos (cfr. parag. 15 a 45 do documento n.º 15, junto pela requerida na oposição, no procedimento cautelar). Também o referiram as testemunhas HH e MM, em audiência de julgamento, quando confrontados com aquelas afirmações.

Mais se diga, em relação aos testes utilizados e referidos no Poster de CC que estas testemunhas revelaram que os mesmos já existiam e eram utilizados e, utilizados por cientistas e investigadores que sabiam o que estavam a fazer.

Neste documento n.º 15, o próprio CC responde às críticas feitas pela prof. DD e pelo HHH aos resumos, respondendo directamente a cada uma das questões, a saber: (1) Os resultados relatados no #3003/ΡΟΟ78 baseiam-se em plasma de indivíduos saudáveis, que não são comparáveis a doentes que sofrem ou estão em risco de doença tromboembólica; (2) Não existia um calibrador, uma validação clínica nem correlação c/ os efeitos relatados no #3003/POD78; (3) Os ensaios utilizados no estudo #3003/ΡΟΟ78 foram experimentais e não estavam amplamente disponíveis em 2005; (4) Não há pormenores suficientes para compreender e reproduzir os ensaios em #3003/PO078a; (5) Mesmo que os efeitos dos ensaios tenham sido tidos em conta, a maioria dos parâmetros testados já não apresenta quaisquer efeitos que pareçam significativamente acima de zero após apenas 12 horas.

Chama-se ainda a atenção para a parte final deste Poster de AA onde diz “References”. Sob esta designação, os autores deste Poster, identificam quatro trabalhos/estudos, todos anteriores ao próprio Poster, onde se apoiaram para realizar os testes em causa, já conhecidos e utilizados à data, a saber 1. III et al. The thrombogram: monotoring thrombin generation in platelet rich plasma. Thromb Haemost 2000;83:589-91; 2. Basic-Micic M et al. Platelet-indiced thrombin time: A new sensitive global assay for platelet function and coagulation. Method and firt results.

Haemostasis 1992;22:309-21; 3. JJJ et al. The prothombinases-induced clotting test (PICT): A new technique for the monitoring of anticoagulants. Haemostasis 2000;30(Suppl.2):172-4; 4. Brufatto N et al. Factor Xa is higly protected from antithrombin-fondaparinux and antithrombin-enoxaparin when incorporated into the prothrombinase complex. J. Thromb Haemost 2003:1:1258-63.

Na declaração o professor CC, expressamente responde que:

25. Todos os peritos da Bayer se mostram incrédulos quanto à sugestão do póster de uma dose única diária.

Considero que os dados relativos ao ETP-colagénio e ao PICT apresentados no póster são coerentes com a sugestão e que um perito na técnica estaria motivado a experimentá-la. Além disso, o perito na técnica notaria que o póster foi produzido pela Bayer, com a mesma disposição que os outros pósteres da Bayer (BB) nessa reunião e exibidos ao lado uns dos outros, pelo que não teria motivos para duvidar das conclusões tiradas.

26. Também observo que a conclusão da Professora VV é diretamente contraditada por declarações anteriores da própria. A Bayer publicou os resultados de um ensaio de fase II de dosagem única em 2006. A Professora VV é uma das autoras dessa publicação. Na página 2375, o artigo afirma: “Evidências adicionais sugerem que o rίvaroxabano pode ser adequado para ser administrado uma vez por dia. Estudos de fase Ι em indivíduos saudáveis mostraram que doses únicas de rίvaroxabano têm efeitos farmacodinâmicos que persistem por 24 horas.

[Ref 2,9,10] Além disso, através da inibição da atividade do Fator Xa, o rίvaroxabano acaba por diminuir a geração de trombina. O rίvaroxabano inibiu significativamente o pico e as quantidades totais de trombina gerada e prolongou o tempo de geração de trombina até 24 horas após a dosagem em indivíduos saudáveis. [Ref 9]”. A referência 2 refere-se à publicação do estudo de dose única BB. A referência 9 refere-se ao resumo do estudo (ΡΟ078). A referência 10 refere-se ao resumo Ρ1704 que relata o estudo enoxaparina/rivaroxabano acima referido.

Não logram assim as testemunhas TT, DD e WW convencer que os cientistas que conduziram estes testes não sabiam o que estavam a fazer.

Chegam também à conclusão e defendem-no, a favor da Bayer, que o Abstract #3003 e o Poster de AA, não podem indicar que um regime de dose única diária de rivaroxabano possa ser eficaz no tratamento da doença tromboembólica ou levar a investigações nesse sentido, apontando que os resultados se baseiam no plasma de indivíduos saudáveis, não sendo comparáveis aos de doentes que sofrem de doenças tromboembólicas ou que estão em risco de as sofrer; que não houve calibração nem validação clínica dos ensaios ETP, PITT e PICT utilizados nos estudos associados ao anticoagulante oral direto e não houve correlação clínica com qualquer teste de coagulação utilizado; que os ensaios ETP, PITT e PICT eram, portanto, experimentais na altura e não estavam geralmente disponíveis; que não são fornecidos pormenores suficientes para compreender e reproduzir todos os ensaios e, mesmo tendo em conta os efeitos observados nos ensaios, a maioria dos parâmetros testados já não apresenta efeitos significativamente superiores a zero após apenas 12 horas.

Ora, salvo o devido respeito, os laboratórios de que se fala são os laboratórios da Bayer e não um laboratório de vão de escada, situado na primeira esquina! Os investigadores em causa, são investigadores de renome e com grande experiência profissional a trabalhar para a Bayer que tudo controla e tudo vê, mas que ninguém duvida que investe e dá condições de trabalho pois, de outra forma, não obteria resultados fidedignos. Na verdade, CC também desmente tais afirmações, nas declarações juntas aos autos.

Não se compreende o foco e a enfâse atribuída aos seus depoimentos, dirigidos para minar os resultados dos estudos que fazem parte do estado da técnica, à data da prioridade, desvalorizando completamente a importância que os mesmos tiveram no desenvolvimento do medicamento com rivaroxabano, primeiro da sua espécie e que, efectivamente, levou à colocação no mercado do primeiro medicamento com rivaroxabano como princípio activo. Se as publicações de AA e de BB não merecem credibilidade, como se justifica o investimento na Fase II? Porquê avançar com o estudo Einstein DVT?

Ainda se diga que a interpretação que as testemunhas arroladas pela Bayer fazem do texto das publicações de YY e CC não têm, repete-se, na nossa modesta opinião, sustento na realidade, na justa medida em que não se pode interpretar o que ali é dito, atribuindo-lhe um sentido que não tem a mínima correspondência com a realidade, apenas porque neste momento interessa à Bayer que assim seja.

Na verdade, desconhece-se e talvez nunca se venha a perceber porque motivo a Bayer permitiu a publicação destes resultados, mas a verdade é que os mesmos foram tornados públicos, de nada relevando o facto da Dr.ª VV defender que o Poster de AA apenas está acessível por pouco tempo, não se pode tirar fotografias e seria muito difícil compreender, neste circunstancialismo o seu teor e que, se o perito interessado o lesse ficaria com grandes dúvidas que jamais o motivariam a avançar para a possibilidade de administração de uma dose única, atenta a importância e a gravidade das consequências que uma conduta irresponsável poderia acarretar para os pacientes.

AA responde nas suas declarações juntas aos autos afirmando o contrário, designadamente nos documentos n.º 5 a n.º 8 do requerimento de 08.05.2025, nestes autos, juntos pela Ré.

Não há dúvidas que, para o que agora nos interessa, estes documentos foram pulicados antes da data da prioridade, foram vistos e os seus autores, assumiram o seu trabalho e antes de serem publicados tiveram de ser revistos pelos seus pares e passar por um processo de selecção apenas para serem admitidos a participar e aprovados por um Comité de Ética no caso do estudo Einstein-DVT, motivo pelo qual se estranha que as testemunhas/peritos da Bayer venham dar o dito por não dito, procurando retirar qualquer valor à informação ali divulgada que, até ao momento em que que começou a discutir-se a validade da PT 961, nunca fizeram e até referiam nos seus trabalhos!

Diga-se ainda que os Abstracts têm como característica fornecer apenas informação muito resumida, motivo pelo qual não é expectável que forneçam toda a informação necessária para reproduzir os ensaios e o mesmo se diga em relação ao Poster deAA que explica o respectivo resumo e que apenas, de forma também resumida, poderá dar mais alguma informação, mas não toda a via sacra que permitiu ao investigador chegar à conclusão a que chegou! Nem os interessados têm tempo para ler um Poster científico nestas condições porque o mesmo não fica disponível mais do que um curto período de tempo, servindo apenas para dar a informação necessária que leve os interessados a pensar nela, designadamente se a mesma faz sentido ou não e colher esclarecimentos por banda dos seus autores que, normalmente, estão no local para as prestar.

Insiste-se que tudo o que é publicado nestas conferências passa pelo crivo de uma comissão que avalia a qualidade dos trabalhos que lhe são remetidos para apresentação e decide se os mesmos valem a pena ser apresentados, sendo certo que muitos deles, são rejeitados. Em primeiro lugar, um resumo para ser aceite num congresso científico é analisado por pares que avaliam a sua idoneidade. Esse resumo é publicado nas actas (proceedings) do congresso muitas vezes em revistas científicas publicadas pelos organizadores (sponsors) desses congressos, como sucedeu in casu com a revista Blood. O cartaz é exibido durante o Congresso e acessível publicamente aos participantes que são precisamente os especialistas directamente interessados nas matérias pertinentes.

Quer a Bayer convencer o tribunal que os Abstracts e Poster em causa nestes autos, não têm a qualidade necessária para serem apresentados, que os seus resultados são meramente académicos e experimentais, que não têm qualquer interesse ou base científica, que os testes efectuados e os resultados apresentados não são fidedignos e não permitiriam reproduzir os ensaios, exactamente porque não revelam como chegam às conclusões que exibem?

Na mesma senda, pretende fazer crer que o estudo de Einstein DVT não pode fazer parte do estado da técnica porque não era público. Todavia, foi público, antes da data de prioridade da PT’961 e deve fazer parte do estado da técnica, demonstrando que a Bayer sabia que a semi vida do composto rivaroxabano era superior àquela que apregoava, tanto que fez um estudo, que englobou diversos países, de todo o mundo, com uma única dose diária de 20mg, 30 mg e 40mg.

Os depoimentos dos prof. HH, MM e SS, de forma profissional e sem qualquer interesse pessoal, esclareceram o tribunal, logrando criar a convicção sobre a qualidade e a dimensão dos ensaios realizados e das descobertas demonstradas nestes documentos.

Destes depoimentos do Dr. MM e SS retirou o tribunal a compreensão dos dados referidos nas tabelas apresentadas quer no Abstract #3003, quer no Poster de AA que o desenvolve, demonstrando de forma segura, sistemática e consistente quer o funcionamento dos ensaios realizados, o seu objectivo e a forma de chegar aos resultados e respectiva interpretação, não ficando o tribunal com dúvidas acerca de base científica e fundamentação das suas conclusões que se apresentam perfeitamente compreensível para uma pessoa da área, o perito interessado.

Na verdade, estas testemunhas e bem assim o depoimento de Prof. EE, criaram no tribunal a convicção de que tais documentos, por si só ou complementando-se uns aos outros (AA e BB), motivariam o perito a avançar com um ensaio de administração de uma dose única de 30 mg por dia, uma vez que os resultados apresentados são claros, seguros e fidedignos, não passando sequer pela cabeça destes profissionais equacionar a possibilidade destes investigadores publicarem resultados incorrectos, porque tal seria um suicídio profissional, nem a Bayer admitiria que tal acontecesse! CC, confirma esta motivação, nas declarações, juntas aos autos.

Mais se diga que, da mesma forma, o tribunal também ficou esclarecido que, pese embora na Fase I sejam administradas doses a voluntários saudáveis e na fase II a pacientes submetidos a cirurgia da substituição da anca, logo internados, no caso do rivaroxabano e por ser um anticoagulante que funciona na inibição do factor Xa, esta diferenciação não se coloca porquanto o objectivo era apurar a actividade do composto na inibição do factor Xa que é igual em todas as pessoas que não tenham doenças do sangue. AA refere-se a esta circunstância nas suas declarações, de forma objectiva.

Os ensaios de Fase I nas etapas iniciais de desenvolvimento clínico de um novo medicamento destinam-se de facto a avaliar a toxicidade em doses escalonadas (ensaio dito “first in man”) e a determinar as principais características PK (farmacocinética) (ensaio dito ADME) de um fármaco em voluntários saudáveis. No entanto, casos há em que é possível a avaliação PD (farmacodinâmica) dos efeitos fisiológicos de certos fármacos. É tipicamente o caso dos anticoagulantes mediante a realização de simples testes de coagulação mesmo nos voluntários saudáveis que participam em ensaios de Fase I. Estes resultados PK (farmacocinética) e PD (farmacodinâmica) são preciosos e indispensáveis para o delineamento dos subsequentes ensaios de Fase II.

É verdade que a situação de voluntários saudáveis no que diz respeito à coagulação sanguínea é diferente da dos doentes envolvidos no ensaio de Fase II, mas a diferença reside sobretudo na predisposição para uma coagulação mais intensa resultante das elevadas perdas de sangue devidas à operação ortopédica. Trata-se, portanto, de uma questão quantitativa por oposição a qualitativa, de acordo com tods as testemunhas da requerida, ouvidas em audiência e às próprias declarações de AA, supra identificadas.

A diferença entre os voluntários saudáveis e as pessoas sujeitas a cirurgia para substituição da anca ou do joelho (pacientes da Fase II que se encontravam acamados no Hospital, portanto devidamente monitorizados) é que a activação da cascata de coagulação nestas últimas é despoletada pela própria cirurgia que se torna necessário controlar em termos seguros e eficazes, sendo certo que estas pessoas não têm um problema de coagulação do sangue. Na verdade, a cascata de coagulação funciona da mesma maneira quer seja num voluntário saudável, quer seja numa pessoa submetida a uma intervenção cirúrgica (sem doença de sangue), com a diferença que, no último caso, a mesma foi activada, accionada pela cirurgia e torna-se necessário garantir o equilíbrio entre a hemorragia e a formação de trombos.

Com base no que fica dito ficou este tribunal convicto de que os dados conhecidos dos ensaios e estudos clínicos de fase I, publicados em 2003 e 2004, tornariam plausível e até justificável, a inclusão e análise de um regime terapêutico de 30 mg, uma vez por dia, durante 5 dias, sendo certo que YY (#3004) estabelece uma janela terapêutica que vai de 5 mg duas vezes por dia, a 30 mg duas vezes por dia.

Esta consideração, entre outras formulações de interesse, seria relevante para se compreender o beneficio clínico alcançável com o Rivaroxabano e testar a formulação de toma única, que apresenta diversas vantagens e porque estaria dentro dos níveis de segurança definidos nos ensaios clínicos de Fase I, que concluíram pela segurança do fármaco usando doses de 30 mg, duas vezes por dia, uma vez que não é inteiramente verdade que a PK (pelo valor de t 1/2 ) determine sempre a posologia de um medicamento (intervalo de administração).

Na verdade, quando há uma sobreposição da PK com a PD, não há dúvida de que a t 1/2 é apenas um bom e facilmente determinável marcador para o intervalo de administração, o que acontece em muitos casos. Mas o facto é que, em última análise, é o efeito clínico (medido pela PD) que determina a posologia. Há vários casos em que o intervalo de administração é superior ao sugerido pela PK, ou seja, o fármaco exerce o seu efeito não estando presente na circulaçãosanguínea em quantidades ou concentrações consideradas terapêuticas.

É o caso, entre outros dos inibidores da bomba de protões para tratamento da hipercloridria no estômago – caso do omeprazol; dos bifosfonatos para tratamento da osteoporose ou ainda de antibióticos como os aminoglicosidos (gentamicina), como referiram as testemunhas HH e MM.

Por ouro lado, os resultados PD publicados no estado da técnica sugerem que o efeito se prolonga para além das 12 horas (BB #3004) e se observa por um período de 24 horas (AA #3003).

Ora, a decisão de inclusão de um braço no ensaio de Fase II (com o risco que representa fazê-lo neste tipo de doentes tendo em conta a dificuldade de manejo clínico de uma situação em que é indispensável balancear dois riscos: o de hemorragia e o da hipercoagulação) em que 30 mg de rivaroxaban são administrados a intervalos de 24 horas só pode ter sido tomada porque haveria algum conhecimento prévio da possibilidade de esta posologia ser eficaz e segura e, em nosso entender, pode-se dizer que esse conhecimento já teria sido divulgado nos resumos e cartazes mencionados e no estudo de Einstein DVT.

Mais se diga que a questão de se insistir na circunstância de se tratar de um comprimido de libertação rápida, nada de novo aporta no sentido da actividade inventiva, na medida em que se sabe que o comprimido é um dos métodos usados para esse fim e faz parte da própria característica do rivaroxabano ser de efeito rápido. Esta seria sim, mais uma razão para tentar uma toma única diária, através de um comprimido, atentos os dados constantes da tabela do Abstract #3003 de CC em que o efeito de uma toma de 5 mg às duas horas é quase igual ao efeito de uma toma de 30 mg às 12 horas que ainda persiste e permite equacionar uma duração de efeitos para lá deste limite temporal.

Quanto à administração de não mais do que uma vez por dia, ela está expressa em BB #3004 (5 mg 1X/dia) neste estudo de doses múltiplas. Também é afirmado que não há diferença farmacodinâmica (PD) entre dia 1 e dia 7 em todas as doses testadas e em AA #3003, é claramente afirmado que uma dose única de 30 mg exerce um efeito sustentado em alguns dos ensaios de geração de trombina durante 24 horas.

Em BB #3004, também é afirmado que existe uma correlação PK/PD.

No que se refere aos testes utilizados no cartaz de AA já eram bem conhecidos e utilizados embora não tenham entrado na rotina clínica, o que acontece presentemente. O facto de serem experimentais não lhes retira a capacidade de prever e medir a coagulabilidade do sangue. Acresce que, em BB, são utilizados testes de coagulação convencionais e é afirmado que o efeito perdura para além das 12 horas, o que não parece compatível com uma t 1/2 de 4-6 horas.

Obviamente que a eficácia e segurança de um medicamento só se estuda em ensaios clínicos de Fases II e III com doentes, mas, em particular este estudo de Fase I em humanos saudáveis dá importantes indicações de natureza farmacodinâmica, farmacocinética e de toxicidade indispensáveis no delineamento de estudos de Fases II e III.

O regime terapêutico (em particular o intervalo de administração) não decorre necessariamente de um estudo deste tipo, embora lá esteja a base, nomeadamente quando é afirmado:

It has been shown to be well tolerated at single and multiple doses up to30 mg, and is rapidly absorbedafter oral administration, with a terminal half-life of 9-12 hours. Some parameters (e.g.ETP-peak) indicate a long lasting pharmacodynamic effect of Bay 59-7939, which suggests suitability for a once-daily dosing regímen (PO078).

Ou 12 healthy volunteers received a single 5 mg or 30 mg dose of BAY 59-7939. (…) A single 30 mg dose exerted a sustained effect in some assays of trombin generstion fou up to 24 hours. (#3003).

Por outro lado, há que considerar o facto de que a única reivindicação relevante da EP’961 se baseia no regime terapêutico de uma vez por dia, apesar da curta semivida de eliminação.

Em regra, a frequência de administração é determinada pelo valor da semivida aparente. No entanto há inúmeros casos em que a administração pode ser feita a intervalos mais alargados, dependendo da ligação do fármaco ao seu receptor, entre outros factores (aminoglicosidos, bifosfonatos por exemplo). Ou seja, o efeito persiste mesmo quando a concentração de fármaco no sangue está abaixo do que se considera ser o limiar da margem terapêutica. Por essa razão, o efeito farmacodinâmico é um melhor indicador para a frequência de administração do que um único parâmetro farmacocinético.

Os pareceres do Dr. ZZ, quanto ao cepticismo na realização de um estudo de uma dose única diária e o parecer do Professor Dr. Med. KKK onde refere The purpose of the AA study was nothing more and nothing less than wanting to assess the effect of rivaroxaban on certain exploratory tests of thrombin generation to better understand this new drug’s mechanism of action, não têm a virtualidade de convencer o tribunal de que as conclusões expostas nos resumos de AA e de BB e no Poster de AA são completamente injustificadas, por falta de dados que as sustente pois que, a leitura das mesmas, por um leigo com um mínimo de inteligência, permite-lhe pensar que uma dose única diária de 30 mg seria um caminho a considerar, exactamente porque os autores destes documentos expressamente o dizem e demonstram e surgem indicados nos estudos Einstein DVT e é corroborado pelas declarações de CC, juntas em 30.12.2024.

Resulta claro, que nestes documentos é sugerida a possibilidade de uma toma única diária, mal se compreendendo que, face a tais conclusões, se avançasse para um estudo da Fase II, sem equacionar sequer a possibilidade, como pretende a Bayer fazer crer, de se incluir uma toma única diária. Isto sim é que é incompreensível!

Tanto mais que, o objectivo destes estudos para além da segurança e da eficácia do composto, é descobrir a dose correcta para comercializar, numa altura em que todas as grandes empresas estavam à procurar de uma solução para a inibição do factor Xa, a primeira que conseguisse colocar no mercado um medicamento com estas características, numa única dose de toma diária, teria lucros avultadíssimos, o que sucedeu com a Bayer que, nesta fase de contestação de validade da patente 961 e à míngua de argumentos válidos, tenta convencer o tribunal que os estudos em que se baseou para avançar para os estudos da fase II, não merecem qualquer credibilidade.”

Como já afirmámos, as questões suscitadas por estes factos são complexas e sem uma resposta evidente. Também já referimos que cabe à recorrente, impugnante, indicar os meios de prova que impedem a decisão do tribunal quanto aos factos impugnados, sendo insuficiente, por regra, a mera indicação de uma versão alternativa, igualmente credível.

O que a impugnação, e a extensa lista de meios de prova indicados pela recorrente, demonstra é, precisamente, uma versão igualmente credível. Diferentes peritos com opiniões distintas sobre o significado de determinados documentos disponíveis à data. Contudo, perante duas versões antagónicas, o tribunal a quo optou por aquela que assentou, como é referido na citação supra, nos depoimentos das testemunhas que lhe mereceram maior credibilidade. E esta credibilidade assenta, de forma expressa, na circunstância de, em parte, se tratar de testemunhos com intervenção direta nos estudos (ex. o prof. CC), quer na conjugação dos depoimentos com os documentos e pareceres juntos.

Não há qualquer motivo, relevante, que possa levar este tribunal de recurso a censurar a, imparcial, realça-se, completa, detalhada e lógica decisão da primeira instância, sendo, assim, de manter tais factos como não provados, julgando-se improcedente a impugnação.

5. c. Quanto aos factos não provados 2.29 a 2.31, a recorrente alega que “há uma total e completa falta de explicação da razão pela qual estes factos são dados como não provados, na medida em que a motivação da fundamentação é totalmente omissa a respeito dos mesmos” e que “Os medicamentos Rivaroxabano da Ciclum reproduzem todas as características técnicas da reivindicação 1 da EP’961, conforme demonstrado pela Dra. NN (…), incluindo:

i. Comprimido de libertação rápida (…);

ii. Administração oral (…);

iii. Contendo rivaroxabano, com semivida ≤10h (…);

iv. Tratamento seguro e eficaz de distúrbio tromboembólico (…);

v. Administração não mais do que uma vez por dia durante ≥5 dias (…)”.

Que “A característica relativa à semivida ≤10h é intrínseca ao rivaroxabano e reproduzida nos medicamentos genéricos da Stada, pelo que é redundante e não limitativa (…).

A recorrida entende que a impugnação deve ser improcedente porque a “decisão de julgar não provados os factos 2.29 e 2.31 é coerente com a decisão de considerar provados os factos 1.134 (…) e 1.134”.

Mais alega que a recorrente assenta a sua impugnação “num único “meio de prova”, a saber, o “Parecer Técnico-Jurídico” da Doutora NN” que a recorrida reputa de meio de prova não atendível. O referido parecer foi junto para demonstrar a validade da EP ‘961 e que a formação e experiência profissional da subscritora do parecer é irrelevante para a questão em causa.

Os factos em causa são os seguintes:

2. 29 Os medicamentos Rivaroxabano da Stada reproduzem todas as características técnicas da reivindicação 1 da EP'961.

2. 30 A dosagem de 2,5 mg está indicada para um regime de uma vez por dia.

2. 31 A característica técnica relativa à concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos, é uma característica intrínseca do composto rivaroxabano e é reproduzida pelos medicamentos genéricos de rivaroxabano da Stada.

Da simples leitura de tais factos resulta que o 2.29 encerra as conclusões que deveriam demonstrar. Da sua leitura não se fica a saber o que está em causa, quer no que se refere aos “medicamentos Rivaroxabano da Stada” quer quanto às “características técnicas da reivindicação 1 da EP'961” (é nosso o destaque).

Nunca tal matéria poderia constar da factualidade provada a fim de permitir a decisão judicial em causa.

No que respeita aos factos 2.30 e 2.31, cujo interesse reside, unicamente, nas características dos medicamentos abrangidos pelo pedido de AIM, verificamos que os mesmos não revelam interesse para a causa, atento o que já consta dos factos provados em 1.55 a 1.56 e 1.121 a 1.132.

É, pois, por este motivo, improcedente a impugnação.

B. Fundamentação de Facto

Atendendo à impugnação, os factos relevantes para a apreciação do recurso são os seguintes:

1. 1 A. faz parte de um grupo farmacêutico multinacional - conhecido como BAYER - fundado em 1 de Agosto de 1863 em Wuppertal-Barmen, sob a designação "Friedr. Bayer et. Comp.", resultado da amizade entre dois homens - LLL e MMM.

1. 2 No ano de 2018, o Grupo empregou cerca de 117 000 pessoas.

1. 3 No ano de 2018, o Grupo apresentou um volume de vendas de 39,6 mil milhões de euros.

1. 4 A BAYER dedica-se à investigação, fabrico e comercialização de novos produtos químicos e farmacêuticos, ou de novas utilizações de produtos já existentes.

1. 5 As despesas de investimento ascenderam a 2,6 mil milhões de euros.

1. 6 As despesas de investigação e desenvolvimento ascenderam a 5,2 mil milhões de euros.

1. 7 O seu programa de investigação e desenvolvimento conduziu à produção e difusão de muitos produtos farmacêuticos, incluindo o que está em causa no presente processo, o XARELTO®.

1. 8 A BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, ora A., é titular da EP 1845961.

1. 9 RIVAROXABANO é o nome genérico (DCI - Denominação Comum Internacional), utilizado em Farmácia, do composto cujo nome químico é 5-cloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]oxazolidin-5-il]metil]tiofeno-2-carboxamida e de fórmula

1. 10 O rivaroxabano é normalmente utilizado na forma livre (não sal) como substância ativa em medicamentos.

1. 11 RIVAROXABANO é a substância activa do medicamento XARELTO comercializada na forma farmacêutica de comprimidos revestidos por película (em blisters), nas doses de 2,5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg, cujas AIMs foram concedidas à empresa BAYER A.G., respectivamente, em 22 de Maio de 2013, 30 de Setembro de 2008 e 9 de Dezembro de 2011.

1. 12 O medicamento XARELTO® constitui um dos principais produtos farmacêuticos da A., tanto a nível nacional como mundial.

1. 13 Em Portugal, o volume de vendas operacionais do medicamento XARELTO® atingiu no ano fiscal de 2018, um volume de vendas de 39,6 mil milhões de euros.

1. 14 O RIVAROXABANO é um inibidor direto do fator Xa, altamente seletivo, interrompendo as vias intrínsecas e extrínsecas da cascata de coagulação sanguínea e inibindo a formação de trombina e o desenvolvimento de tromboses.

1. 15 Xarelto® é utilizado na prevenção do tromboembolismo venoso, bem como no domínio das doenças tromboembólicas graves.

1. 16 É um medicamento reconhecido para o tratamento de doenças potencialmente fatais associadas a perturbações da coagulação sanguínea. Previne a formação de coágulos sanguíneos (trombos), que podem conduzir a oclusões de veias ou artérias ou causar embolismo pulmonar, ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais, sendo por isso potencialmente fatais.

1. 17 A utilização uma vez por dia está indicada para todas as formas de dosagem de Xarelto® nas dosagens de 10 mg, 15 mg e 20 mg.

1. 18 A patente portuguesa n.º 1845961, da titularidade da Autora Bayer Intellectual Property Gmbh, tem como epígrafe “Tratamento de Distúrbios Tromboembólicos com Rivaroxabano”.

1. 19 Foi pedida em 19 de Janeiro de 2006, reivindicando a prioridade da patente EP20050001893, de 31.01.2005 e concedida em 22 de Abril de 2015, foi publicada em 22 de Abril de 2015, no Boletim Europeu de Patentes e validada em Portugal em 31 de Agosto de 2015.

1. 20 Tem como data limite de vigência o dia 19 de Janeiro de 2026.

1. 21 O resumo da EP n.º 1845961é do seguinte teor:

A presente invenção relaciona-se com o campo da coagulação do sangue, mais especificamente, relaciona-se com um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico através da administração uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa numa forma farmacêutica oral a um paciente que dele necessite, em que o inibidor do fator Xa tem uma concentração de semivida no plasma indicativa de um intervalo de administração de bid ou tid, por exemplo de 10 horas ou menos.

1. 22 Na descrição da EP 961 lê-se :

1. 23 São reivindicações da EP'961:

1. 24 A patente EP'961 protege o uso de um comprimido de libertação rápida do composto rivaroxabano para o tratamento de um distúrbio tromboembólico, que é administrado uma vez ao dia, em que o composto tem uma concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos quando administrado por via oral a um doente humano.

1. 25 O problema central no tratamento das doenças tromboembólicas é a perturbação do equilíbrio extremamente delicado de factores pró-coagulantes e anticoagulantes. A dicotomia notável entre hemorragia e trombose caracteriza, todos os anticoagulantes como uma classe especial de medicamentos (de risco).

1. 26 Na data de prioridade da patente em causa, a terapia padrão para os distúrbios tromboembólicos consistia na administração de heparinas e derivados de heparina (em suma: heparinas, em que "HBPM" significa heparinas de baixo peso molecular) ou antagonistas da vitamina K.

1. 27 As heparinas têm um efeito agudo, mas não são biodisponíveis por via oral e têm de ser administradas por via parentérica (i.e. injeção). Isto é doloroso e impraticável para muitos doentes e, por isso, muitas vezes não é uma opção, particularmente para a anticoagulação a longo prazo.

1. 28 As heparinas são também biomoléculas complexas e o seu mecanismo de acção é multifatorial, indireto e complicado. Uma única molécula de heparina pode inactivar irreversivelmente um grande número de moléculas de trombina (fator IIa) e de fator Xa, catalisando a activação da antitrombina do próprio organismo. Neste contexto, irreversível significa que as moléculas de fator Xa e de trombina inactivadas ficam permanentemente inactivas e já não podem ser activadas. O restabelecimento da coagulação exige, portanto, a formação de novas moléculas de fator Xa e de trombina.

1. 29 As heparinas têm ainda outros efeitos, nomeadamente retardados, que se explicam, por exemplo, pelos metabolitos activos, pela ligação às proteínas plasmáticas e endoteliais e pela libertação do mediador endógeno Tissue Fator Pathway Inhibitor (TFPI), induzida pela heparina.

1. 30 Tudo isto já era bem conhecido na data de prioridade da EP’961, em Janeiro de 2005, uma vez que a descoberta da heparina foi há quase 90 anos.

1. 31 Os antagonistas da vitamina K (AVK), como o Marcumar® (fenprocoumon), a varfarina e outros AVK com o mesmo mecanismo de ação, inibem competitivamente a biossíntese dependente da vitamina K de quatro factores de coagulação no fígado e são utilizados principalmente para a anticoagulação a longo prazo. A vantagem dos AVK em relação às heparinas é o facto de poderem ser administrados por via oral.

1. 32 As desvantagens graves dos AVK são o longo tempo para o início da ação e o tempo de decaimento muito longo, a sua influência no teor de vitamina K na dieta, a sua farmacocinética e farmacodinâmica imprevisíveis e a elevada variabilidade associada ao efeito com uma janela terapêutica muito estreita e um risco exponencialmente crescente de hemorragia no caso de apenas uma ligeira sobredosagem.

1. 33 A "janela terapêutica" é o intervalo de dose em que o fármaco pode ser administrado de forma segura e eficaz, ou seja, no caso dos anticoagulantes, o intervalo em que a formação de trombos é evitada de forma segura (ou seja, a subdosagem é evitada) e, ao mesmo tempo, são evitados eventos hemorrágicos graves (ou seja, a sobredosagem é evitada).

1. 34 O risco exponencialmente crescente de hemorragia no caso de apenas uma ligeira sobredosagem de AVKs exige um ajuste individualizado da dose e uma monitorização rigorosa de cada doente através de análises sanguíneas regulares e subsequente ajuste da dose.

1. 35 Existiam opções de tratamento para as doenças tromboembólicas na data de prioridade, cada uma delas com desvantagens significativas. Ambas exigiam o envolvimento de profissionais de saúde na sua utilização (quer através da injeção necessária, quer através de uma monitorização atenta e do ajustamento da dosagem), de modo a gerir os riscos associados. Ambas eram não específicas devido ao respetivo mecanismo de acção, ou seja, actuavam em diferentes factores ao mesmo tempo, tinham janelas terapêuticas comparativamente estreitas e eram, por isso, difíceis de controlar.

1. 36 Na data de prioridade da patente EP'961, existia uma grande necessidade médica de um anticoagulante que pudesse ser administrado por via oral numa dose fixa e que não apresentasse as desvantagens referidas.

1. 37 A substância ativa rivaroxabano foi capaz de satisfazer esta necessidade pela primeira vez. O rivaroxabano pode ser tomado por via oral e inibe o fator Xa de forma reversível, ou seja, o efeito do fator Xa para formar trombina a partir da protrombina só é inibido durante um determinado período de tempo. As moléculas de fator Xa existentes estão novamente disponíveis na sua forma ativa após o fim da inibição. No entanto, é também muito importante que o rivaroxabano esteja sempre presente no plasma numa concentração terapêutica, de modo a garantir que a quantidade do rivaroxabano presente no plasma é a necessária para produzir o efeito desejado de forma eficaz e segura contra a trombose.

1. 38 Em comparação com os AVK, o rivaroxabano tem um início de acção rápido e também um decaimento comparativamente rápido, o que o torna adequado para o tratamento agudo e frequentemente a longo prazo.

1. 39 O XARELTO® foi o primeiro medicamento oral aprovado contendo um inibidor direto de fator Xa ("primeiro na sua classe") e a sua aprovação em 2008 foi celebrada como um avanço e um marco na medicina e reconhecida com muitos prémios importantes. Como o prémio internacional Prix Galien.

1. 40 A Organização Mundial de Saúde (OMS) inclui a substância ativa rivaroxabano na Lista Modelo de Medicamentos Essenciais.

1. 41 Os inibidores directos do factor Xa estavam ainda em fase inicial de desenvolvimento à data de prioridade do pedido de patente, em 31.01.2005 e, alguns deles enfrentaram grandes dificuldades.

1. 42 No tratamento ou na profilaxia de doenças tromboembólicas, tem de haver sempre uma quantidade suficiente de substância ativa do inibidor do fator Xa no plasma sanguíneo para impedir eficazmente a formação de um trombo. Ao mesmo tempo, a quantidade de substância ativa não deve ser tão elevada que provoque hemorragias graves.

1. 43 Em 2005, em particular, não havia antídoto para os novos anticoagulantes orais directos que estavam a ser desenvolvidos na altura, o que significa que uma possível sobredosagem não podia ser facilmente tratada. Também não existiam dados de estudos sobre se o rivaroxabano (ou outro inibidor direto do fator Xa) poderia ser administrado com segurança juntamente com heparinas de ação rápida, por exemplo, para poder tratar tromboses ou embolias em caso de uma subdosagem de rivaroxabano.

1. 44 No caso de um medicamento que é administrado várias vezes em doses constantes, é estabelecido um estado estacionário constante após um determinado período de tempo, no qual as flutuações entre a concentração plasmática máxima do medicamento (o chamado "pico", ou seja o pico da curva de concentração plasmática) e as concentrações plasmáticas mais baixas no momento da dose seguinte (o vale) devem situar-se num intervalo de concentração plasmática que não seja demasiado elevado (risco de hemorragia potencialmente fatal) nem demasiado baixo (risco de tromboembolismo potencialmente fatal).

1. 45 A extensão destas flutuações "pico a vale" é chamado tempo de semi-vida (t1/2).

1. 46 A definição mais simples de semi-vida é o intervalo de tempo em que a concentração plasmática do fármaco diminui 50 %. Assim, a concentração após duas semi-vidas é um quarto do valor inicial (25 %), após três semi-vidas um oitavo (12,5 %), após quatro semi-vidas um décimo sexto (6,25 %), após cinco semi-vidas um trigésimo segundo (3,13 %) e após seis semi-vidas um sexagésimo quarto, ou seja, apenas cerca de 1,56 % do valor inicial.

1. 47 Para um fármaco com uma semi-vida de 4 horas, a concentração apenas desce para cerca de 1,56% do valor inicial após 24 horas (semi-vida de 6 vezes). Este modelo simplificado de eliminação dependente da concentração (50 % de degradação por unidade de tempo) é apresentado no diagrama seguinte:

1. 48 O verdadeiro significado clínico da semi-vida para o especialista reside no facto de ser um dos parâmetros a ter em consideração na determinação do regime de dosagem (frequência de administração e número de doses) de um medicamento com doses múltiplas, tendo em vista atingir a concentração de estado estacionário dentro da janela terapêutica, com baixas flutuações entre o pico máximo (Cmax) e mínimo (Cmin) (flutuações "pico a pico") durante as doses múltiplas.

1. 49 Se existirem várias semi-vidas, o que acontece, a semi-vida em concentrações plasmáticas que ainda são clinicamente eficazes é crucial, porque o objetivo é encontrar um intervalo de dosagem em que o doente tenha uma concentração plasmática que proporcione uma protecção eficaz contra acontecimentos adversos - neste caso, tromboembólicos.

1. 50 A Patente 961 protege um regime de dosagem seguro e eficaz para o inibidor do fator Xa rivaroxabano, para o tratamento profiláctico e terapêutico de perturbações tromboembólicas.

1. 51 A forma farmacêutica oral de libertação rápida/imediata liberta o seu ingrediente ativo rapidamente após a administração, ao contrário da chamada libertação modificada (a qual liberta a substância ativa de forma contínua ao longo do tempo).

1. 52 O XARELTO®, contém rivaroxabano como substância ativa e é comercializado sob a forma de comprimido de libertação imediata.

1. 53 A patente 961 estabelece que o ingrediente ativo rivaroxabano pode ser utilizado de forma segura e eficaz em doentes, mesmo quando administrado uma vez por dia, num grande número de indicações.

1. 54 A Ré – Ciclum Farma Unipessoal, Lda.– é uma empresa comercial que se dedica à indústria e ao comércio de produtos farmacêuticos.

1. 55 A Stada Arzneimittel A.G. requereu junto da INFARMED – Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P., em 15 de Abril de 2021 (publicados em 15 de Maio de 2021), a concessão das Autorizações de Introdução no Mercado para os seus medicamento genéricos contendo “RIVAROXABANO”, como substância ativa, para Portugal, na forma de comprimidos revestidos por película e nas dosagens de 2,5mg, 10mg, 15mg, 20mg e 15mg+20mg.

1.55. 1 No decurso da avaliação daquelas AIMs, os referidos pedidos foram transmitidos da Stada Arzneimittel para a Ciclum Farma Unipessoal, Lda., sociedade do mesmo grupo empresarial (Grupo Stada).

1.55. 2 E, na sequência dessa transmissão, no dia 18 de Janeiro de 2024, o Infarmed concedeu aquelas AIMs à Ciclum Farma Unipessoal, Lda. – cf. o Docs. n.º 1 a n.º 5 que se juntam.

1.55. 3 Por sentença proferida, e, 11.06.2024 nos autos da habilitação de cessionário, a estes apensos, a Ciclum Farma Unipessoal, Lda foi julgado habilitada para os termos da presente acção declarativa, em substituição de Stada Arzneimittel AG.

1. 56 O medicamento de referência dos genéricos contendo “RIVAROXABANO” da Ré é o XARELTO, medicamento contendo a substância activa “RIVAROXABANO”, na forma farmacêutica de comprimido revestido por película que se encontra autorizado para comercialização nas dosagens correspondentes às A.I.M.s requeridas pela Ré, ou seja, 2,5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg e, ainda, 15 mg + 20 mg.

1. 57 O pedido de AIM constitui condição legal para a comercialização de um medicamento.

1. 58 A entrada no mercado dos medicamentos genéricos pressupõe que as patentes respeitantes aos medicamentos de referência tenham expirado, só podendo ser colocado o genérico no mercado a seguir ao levantamento do exclusivo conferido pela patente à empresa produtora do medicamento de referência, sob pena de violação dos direitos de propriedade industrial em causa.

1. 59 A apresentação dos pedidos de AIM em apreço por parte da Ré não constituem, por si só, violação dos direitos de propriedade industrial da Autora.

1. 60 A EP'961 sucede à Patente Europeia n.º 1261606 (EP'606), que era a patente de base que protegia o ingrediente ativo Rivaroxabano enquanto tal e a sua utilização no tratamento de distúrbios tromboembólicos.

1. 61 EP'961 refere-se essencialmente a um regime de dosagem, uma vez por dia do ingrediente ativo conhecido rivaroxabano para o tratamento de distúrbios tromboembólicos, ou seja, o problema técnico objetivo é fornecer um regime de administração oral seguro e eficaz de rivaroxabano para o tratamento profilático e terapêutico de doenças tromboembólicas.

1. 62 Encontrar um regime de dosagem de medicamento adequado é de conhecimento comum na indústria farmacêutica e é efetuado rotineiramente através da realização de "estudos de determinação de dose", que geralmente envolvem uma equipa de especialistas.

1. 63 O perito na técnica em relação à EP’961 pode ser considerado uma equipa de especialistas composta por um farmacologista (com conhecimentos de farmacodinâmica e farmacocinética) e um médico/clínico especializado no desenvolvimento de medicamentos anticoagulantes para o tratamento de distúrbios tromboembólicos.

1. 64 Antes da data de prioridade da EP'961, tinham já sido realizados vários estudos clínicos sobre o ingrediente ativo Rivaroxabano por investigadores que trabalhavam com ou para a Bayer.

1. 65 Alguns resultados desses estudos foram divulgados na 45ª Reunião Anual da “American Society of Hematology”, realizada em San Diego, EUA, entre 6 e 9 de Dezembro de 2003 (a "Conferência ASH ").

1. 66 Esses resultados foram publicados, entre outros, nos seguintes documentos:

- O Poster de AA et al., intitulado "Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers".− O Resumo de Harder et al. intitulado "Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Fator Xa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers", Blood, 2003, vol. 102, 16 de novembro de 2003, Abstract #3003.

- O Resumo de BB et al. intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59‐7939, an oral, direct Fator Xa inhibitor, in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de novembro de 2003, Abstract #3004.

- O Abstract de BB et al. intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BAY 59‐7939 an oral, direct factor Xa inhibitor in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3010.

- O Poster de BB et al., intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects".

- O Poster de BB et al., intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects".

1. 67 O PosterAA deve ser lido em conjunto com o Abstract correspondente (Abstract #3003) e com os Posters e Abstracts de BB (Abstract #3004 e Abstract #3010).

1. 68 [alterado] O Poster AA refere-se a um estudo clínico de fase I e de cariz académico patrocinado pela Bayer para determinar o comportamento do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino.

1. 69 O Poster AA afirma que o composto BAY 59-7939 (Rivaroxabano) é um inibidor direto do Fator Xa (FXa) seletivo, altamente potente, que está a ser desenvolvido para a prevenção e tratamento do distúrbio tromboembólicos, que mostrou ser bem tolerado em doses únicas e múltiplas até 30mg, e que é rapidamente absorvido após administração oral, com uma semivida terminal de 9-12 horas.

1. 70 O estudo AA foi realizado em 12 indivíduos saudáveis do sexo masculino com idades entre os 27 e os 37 anos, que foram randomizados para receber Rivaroxabano (numa dose oral única de 5mg no dia 1 e numa dose oral única de 30mg no dia 14, ou vice-versa – 8 sujeitos) ou um placebo (4 sujeitos).

1. 71 [alterado] As avaliações sobre a inibição de geração de trombina do Rivaroxabano basearam-se em três testes: PITT (tempo de geração de trombina induzida por plaquetas), ETP (potencial endógeno de trombina) e PICT (tempo de coagulação induzida por protrombinase).

1. 72 Em relação aos resultados, afirma-se o seguinte no Poster AA: "O ETP (pico ou AUC) foi reduzido significativamente (em comparação com os perfis placebo) por ambas as doses de 5mg e 30mg de BAY 59-7939, com efeito máximo em 2-4 horas. A inibição do ETP-pico e ETP-AUC (induzida pelo fator tecidular ou colagénio) por 30mg de BAY 59-939 manteve-se durante 12 horas (Figura 3)."

1. 73 E que: O PITT (Tc) foi prolongado significativamente (em comparação com os perfis placebo) com a dosagem de 30mg de BAY 59-7939. O prolongamento máximo da Tc foi de, aproximadamente, 2 vezes por 5mg de BAY 59-7939 e de, aproximadamente, 4 vezes pela dosagem de 30mg (em comparação com o grupo placebo), e foi observado 2-4 horas após a administração da dosagem. O aumento do PITT foi mantido com 30mg de BAY 59-7939 durante 12 horas (Figura 4a).

1. 74 E também: O PICT foi prolongado significativamente (em comparação com os perfis de placebo) com as dosagens de 5mg e 30mg de BAY 59-7939. O prolongamento máximo foi de, aproximadamente, 2 vezes por 5mg de BAY 59-7939 e 3 vezes pela dosagem de 30mg, e foi observado 2 horas após a administração. O PICT foi prolongado por mais de 12 horas após o tratamento com 5mg e 30mg de BAY 59-7939 (Figura 4b).

1. 75 O Poster AA afirma ainda, com referência aos estudos de fase I de BB et. al.: (Abstracts #3004 e #3010) que O FXa foi inibido dependente da dose após a administração de BAY 59-7939. A inibição máxima foi observada 2 horas após tratamento (28% e 56% de inibição após tratamento com 5mg e 30mg de BAY 59-7939, respetivamente). A inibição do FXa está estreitamente correlacionada com o ETP, tal como demonstram os valores do pico ETP.

1. 76 O Poster AA apresenta as seguintes conclusões:

. O BAY 59-7939 administrado por via oral dependente da dose inibiu a geração de trombina tanto pela via intrínseca (colagénio) como extrínseca (fator tecidular).

. O efeito do BAY 59-7939 na geração de trombina foi demonstrado em ensaios sem plaquetas e em ensaios à base de PRP. Em contraste, os inibidores indiretos do FXa (ou seja, dependentes da antitrombina III) naturalmente inibem apenas o FXa que não é protegido pelo complexo plaquetas-protrombinase.

. O BAY 59-7939 não só inibiu o tempo de atraso da geração de trombina (PITT-Tc), como também teve um efeito profundo tanto na extensão máxima da geração de trombina (Pico ETP) como na quantidade total de trombina gerada (ETP-AUC). Esta observação sugere uma característica adicional do BAY 59-7939, uma vez que os inibidores do FXa mais fracos prolongam apenas o tempo de atraso sem afetar a quantidade total de geração de trombina.

. Alguns parâmetros (por exemplo, pico ETP) indicam um efeito farmacodinâmico duradouro do BAY 59-7939, o que sugere adequação para um regime de dosagem uma vez por dia.

. Os efeitos do BAY 59-7939 oral na geração de trombina intrínseca e extrínseca e PICT, que são mediados pela inibição direta do FXa, indicam que o BAY 59-7939 é um anticoagulante promissor que merece investigação clínica adicional.

1. 77 O Resumo de AA # 3003 refere-se ao mesmo estudo que o Poster AA.

1. 78 No Resumo de AA # 3003 são apresentados os seguintes dados:

1. 79 Lê-se na conclusão, do Resumo de Harder # 3003:

… o BAY 59-7939 exibiu inibição da geração de trombina dependente da dose, quer nas plaquetas, quer no plasma, utilizando estímulos extrínsecos (FT) ou intrínsecos (colagénio) para ativação plaquetária.

Uma dose única de 30 mg exerceu um efeito sustentado em certos testes de produção de trombina durante um período que foi até às 24 horas. O fator Xa foi inibido de uma forma dependente da dose após a administração de BAY 59-7939. A inibição máxima, observada 2 horas após a administração do medicamento, foi de 28% e 56%para as doses de 5 mg e 30 mg, respetivamente.

1. 80 O estudo de escalonamento de dose múltipla (Resumo BB # 3004), refere-se a um estudo clínico de fase I do rivaroxabano em voluntários saudáveis do sexo masculino, no qual se investigou a segurança, a tolerabilidade, a farmacodinâmica e a farmacocinética de doses múltiplas de rivaroxabano.

1. 81 Envolveu 64 sujeitos saudáveis do sexo masculino que foram randomizados para receber Rivaroxabano, em doses diárias múltiplas sucessivas de 5mg uma vez ao dia, 5mg duas vezes ao dia, 5mg três vezes ao dia e depois 10mg, 20mg e 30mg duas vezes ao dia, ou um placebo.

1. 82 No Resumo BB #3004 é afirmado o seguinte: As mudanças relevantes nos parâmetros PD ainda estavam presentes após 12 horas. Os parâmetros de segurança padrão não foram afetados e não foram observados sinais ou sintomas de hemorragia em todo o intervalo posológico. Além disso, o BAY 59-7939 não afetou o tempo de hemorragia em nenhuma dosagem. Foi observado um aumento proporcional à dosagem na AUC após a primeira dosagem e no estado estacionário. A Cmax foi atingida após 2,5-4 horas; A semivida terminal foi de 4 a 6 horas. Não houve indicação de acumulação indevida do fármaco para além do estado estacionário para todos os seis regimes posológicos. Este estudo demonstrou que o BAY 59-7939 tem farmacodinâmica e farmacocinética dependentes de dose previsíveis sem sinais ou sintomas de hemorragia. Em conclusão, a administração oral de BAY 59-7939 foi segura e bem tolerada em dosagens até 30mg duas vezes por dia.

1. 83 O estudo escalonamento de dose única (Resumo BB # 3010) envolveu a administração a 103 sujeitos saudáveis do sexo masculino de diferentes dosagens únicas entre 1,25mg e 80mg de comprimidos de Rivaroxabano, ou soluções orais de 5mg e 10mg de Rivaroxabano.

1. 84 No Resumo BB # 3010 é afirmado o seguinte: Todos os perfis de FD eram dependentes de dose. O BAY 59-7939 mostrou um rápido início de ação, observando-se os efeitos máximos após 2 horas. (...) O tempo de hemorragia não foi prolongado em nenhuma dosagem. (...).

1. 85 A conclusão do Resumo BB # 3010 refere o seguinte: Neste estudo, o BAY 59-7939 foi seguro e bem tolerado numa vasta gama de dosagens orais (1,25-80mg), com farmacodinâmica e farmacocinética dependentes de dose previsíveis. Estes dados sugerem que o BAY 59-7939 proporciona uma anticoagulação previsível com um excelente perfil de segurança.

1. 86 No Poster BB (estudo de dose única), os resultados relatados em relação à farmacodinâmica foram os seguintes: Todos os parâmetros farmacodinâmicos tiveram curvas tempo-resposta dependentes da dose semelhantes, embora a magnitude das curvas variasse dependendo do parâmetro. No geral, os parâmetros farmacodinâmicos foram ligeiramente mais afetados após a administração da solução oral do que após a administração de comprimidos.

1. 87 Em termos de atividade e especificidade do FXa é afirmado o seguinte: A inibição mediana do FXa variou entre 20% para os comprimidos de 5 mg a 61% para os comprimidos de 80 mg (Figura 1). O efeito inibitório máximo sobre a atividade do FXa foi observado 1-4 horas após a administração do comprimido e retornou ao intervalo normal (0,7-1,2 U/mL) dentro de 24 horas para dosagens de até 40mg. A atividade do FXa permaneceu elevada além de 24 horas para as dosagens de 60mg e 80mg. O BAY 59-7939 foi específico para o FXa e não afetou a FIIa (Figura 2) ou a antitrombina III (Figura 3).

1. 88 Os resultados relativos à farmacocinética foram os seguintes: A concentração plasmática de BAY 59-7939 aumentou proporcionalmente à dose após a administração de soluções orais e dosagens de comprimidos até 10mg, e foi menos do que proporcional à dose em dosagens mais elevadas, muito provavelmente devido à baixa solubilidade e absorção incompleta (Figura 7). Os perfis de concentração plasmática-tempo mostraram uma rápida absorção após a administração da solução. As concentrações plasmáticas máximas foram atingidas após 30 minutos e o t1/2 foi estimado em 3-4 horas.

1. 89 O Poster BB (estudo de dose única) apresenta as seguintes conclusões:

- O rivaroxabano foi seguro e bem tolerado em todas as dosagens e formulações.

- O rivaroxabano demonstrou inibir seletivamente o FXa sem afetar a FIIa ou a antitrombina III. Foram observados perfis tempo-efeito dependentes de dose e previsíveis para os parâmetros farmacodinâmicos. Foi observada uma estreita correlação entre os efeitos farmacodinâmicos e as concentrações plasmáticas do rivaroxabano.

- O bom perfil de segurança, a inibição seletiva do FXa e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos promissores indicam ser necessária uma investigação adicional do rivaroxabano.

1. 90 Em termos de farmacocinética, o Poster BB (estudo de dose múltipla) diz que a Cmax foi atingida 2,5-4 horas após a administração, e a [semivida] da dosagem de 5mg foi de 5,4 horas, e bem assim, que para as dosagens de 10mg e 30mg, a média [semivida] foi de 5,8 horas, e para a dosagem de 20mg foi de 3,7 horas.

1. 91 O Poster BB (estudo de dose múltipla) apresenta as seguintes conclusões:

- O rivaroxabano foi seguro e bem tolerado após administração de dosagens múltiplas em todas as dosagens testadas sem sinais ou sintomas de hemorragia. O rivaroxabano inibiu a atividade do FXa e afetou de forma dependente da dose os parâmetros farmacodinâmicos PT, aPTT e HepTest.

- Foi demonstrada farmacodinâmica e farmacocinética previsíveis dependentes da dose, que indicaram que o rivaroxabano é adequado para administração duas vezes por dia até 30 mg.

- Existe uma estreita correlação entre o prolongamento do TP e as concentrações plasmáticas

- O bom perfil de segurança, a inibição seletiva do FXa e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos promissores indicam ser necessária uma investigação adicional do rivaroxabano.

1. 92 À data de prioridade da EP'961, já estavam a decorrer estudos clínicos de fase II com o Rivaroxabano.

1. 93 Um desses estudos de fase II com Rivaroxabano que estava a decorrer, à data de prioridade da EP'961, é o chamado estudo Einstein-DVT (IMP 11528 - NCT00395772), no qual foram testadas três doses uma vez ao dia (od) de 20 mg, 30 mg e 40 mg de Rivaroxabano em mais de 500 pacientes com trombose venosa profunda (TVP).

1. 94 Os resultados desse estudo Einstein-DVT foram reportados num artigo de GG et al. publicado na revista Blood, de 15 de Setembro de 2008, Volume 112, Número 6, páginas 2242 a 2247.

1. 95 O estudo Einstein-DVT teve início em Dezembro de 2004 e terminou em Dezembro de 2005, de acordo com o extrato do sítio web “clinicaltrials.gov” relativo ao ensaio clínico NCT00395772.

1. 96 O tratamento do primeiro paciente do estudo Einstein-DVT teve início em 24 de Dezembro de 2004.

1. 97 O Formulário de Consentimento do paciente desse estudo Einstein-DVT, datado de 22 de Novembro de 2004, mas aprovado ainda antes dessa data, foi disponibilizado ao público antes da data de prioridade da EP'961.

1. 98 O Comité de Revisão de Ética Médica do Hospital e da Faculdade de Medicina da Universidade de Groningen emitiu um parecer sobre o estudo Einstein-DVT em 23 de Novembro de 2004, com base, nomeadamente, no Formulário de Consentimento.

1. 99 Os participantes no estudo Einstein-DVT receberam também, antes do início do estudo, um Folheto de Informação ao Paciente sobre o estudo, que é uma espécie de “passaporte médico” que o paciente deve trazer consigo por razões de segurança, para que os outros interessados (hospital, médico de família ou dentista) possam ser informados da participação do paciente no estudo.

1. 100 O estudo Einstein-DVT foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsínquia.

1. 101 Os participantes foram encorajados a discutir o estudo e o Formulário de Consentimento com familiares, amigos e o seu médico de família.

1. 102 O estudo Einstein-DVT é um estudo de fase II, de determinação de dose com Rivaroxabano.

1. 103 O estudo Einstein-DVT envolveu a administração de três doses orais uma vez ao dia de 20 mg, 30 mg e 40 mg de Rivaroxabano, ou o comparador, a mais de 500 pacientes com trombose venosa profunda (TVP) aguda.

1. 104 O estudo Einstein-DVT teve como objetivo determinar a dosagem de uma vez ao dia óptima de Rivaroxabano para o tratamento da TVP em comparação com o tratamento habitual.

1. 105 As dosagens uma vez ao dia de Rivaroxabano foram administradas sob a forma de comprimidos de libertação rápida.

1. 106 Para conceber o estudo Einstein-DVT com a administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento da TVP, a equipa de investigadores baseou-se na semivida da atividade anti-Xa conhecida e na inibição observada da geração de trombina em seres humanos até 24 horas.

1. 107 A randomização dos pacientes teve início em Dezembro de 2004 e o tratamento do primeiro paciente teve lugar em 24 de Dezembro de 2004.

1. 108 Foi obtido o Consentimento Informado por escrito de todos os pacientes que participaram no estudo Einstein-DVT, de acordo com a Declaração de Helsínquia.

1. 109 A conceção do estudo Einstein-DVT e a aprovação do protocolo do estudo ocorreram, antes de Dezembro de 2004.

1. 110 Os dados de PK que mostram a semivida de um fármaco são o ponto de partida, juntamente com os dados de farmacodinâmica (PD), para prever e escolher um regime de dosagem do fármaco que se espera ser seguro e eficaz.

1. 111 É prática corrente utilizar a semivida determinada nos estudos de fase I para desenvolver escolhas do regime de dosagem a testar nos estudos subsequentes de determinação da dose de fase II.

1. 112 A patente EP'961 indica que a semivida da concentração plasmática do Rivaroxabano foi determinada no estudo de fase I de escalonamento de dose múltipla de BB como sendo entre 4 e 6 horas e que era surpreendente que uma administração oral de uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa com uma semivida de concentração plasmática de 10 horas ou menos, como o Rivaroxabano, demonstrasse eficácia.

1. 113 A EP'961 foi concedida com base no facto de o Rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas.

1. 114 O Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT divulga que o Rivaroxabano foi administrado uma vez ao dia sob a forma de comprimidos de libertação rápida para o tratamento da TVP, uma doença tromboembólica.

1. 115 O Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT divulga três doses de Rivaroxabano (10mg, 20mg e 30mg), administradas uma vez ao dia, que têm uma expectativa razoável de serem eficazes.

1. 116 O Formulário de Consentimento diz que o objetivo do estudo Einstein-DVT era determinar qual das doses de uma vez ao dia de 20mg, 30mg ou 40 mg era a dosagem ótima de Rivaroxabano para o tratamento dessa doença tromboembólica.

1. 117 O Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT declara que já havia sido determinada a dosagem ótima do Rivaroxabano para a prevenção da trombose em doentes submetidos a cirurgia de substituição da anca.

1. 118 O perito na técnica tinha ainda conhecimento de que os estudos de fase II estão sujeitos a requisitos de aprovação exigentes e extensos por parte das autoridades regulamentares e dos comités de ética e, também, que os estudos se baseiam nos dados dos estudos anteriores pré-clínicos e de fase I.

1. 119 [alterado] O Rivaroxabano exerce o seu efeito inibindo a geração de trombina e este mecanismo do Rivaroxabano é o mesmo em sujeitos saudáveis e em doentes que sofrem de distúrbios tromboembólicos.

1. 120 A Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do rivaroxabano era de 9-12 horas, mas omitiu esse facto na patente EP'961.

1. 121 A Ré obteve as suas AIMs com base nos dados publicados pela Bayer relacionados com a farmacocinética, a farmacodinâmica, bem como com a eficácia e a segurança da substância activa.

1. 122 A Autoridade reguladora não exigiu que a Ré efectuasse quaisquer estudos clínicos ou estudos pré-clínicos para provar que o seu produto tinha a mesma segurança e eficácia que o XARELTO®, porque assumiu que teria o mesmo perfil de segurança e eficácia que o XARELTO®.

1. 123 A Ré não solicitou nem obteve autorização da A. para, por qualquer forma, explorar a invenção protegida pela PATENTE EUROPEIA EP 1845961, validada em Portugal.

1. 124 O medicamento XARELTO® é o principal produto farmacêutico da A., tanto a nível nacional como mundial.

1. 125 A A. ficará privada dos lucros relativamente ao medicamento XARELTO®, em consequência de as necessidades do mercado virem a ser, em parte, satisfeitas pela Ré, com os medicamentos genéricos contendo a substância activa RIVAROXABANO.

1. 126 Em Portugal, o volume de vendas do medicamento XARELTO® atingiu, até à data, várias dezenas de milhões de euros.

1. 127 As vendas (actuais e futuras) dos medicamentos que contêm a substância ativa RIVAROXABANO pela R. corresponderão, necessariamente, a outras tantas vendas que deixariam de ser feitas do XARELTO®.

1. 128 A presença no mercado dos medicamentos contendo a substância activa RIVAROXABANO pelas Ré irá diminuir, a margem de lucros da A

1. 129 A comercialização dos medicamentos em causa pela requerida acabará por ter um impacto no preço do medicamento original XARELTO®, na medida em que a A., por razões de concorrência e de comercialização, serão obrigadas a reduzir também o preço deste medicamento.

1. 130 Os hospitais podem adquirir os medicamentos genéricos através de ajustes directos que permitirão que a Requerida possa fornecer o referido medicamento contendo RIVAROXABANO a estes hospitais.

1. 131 A Requerida pode também fornecer os Hospitais, estabelecimentos do Sistema Nacional de Saúde, através de um concurso público, obtendo adjudicação para a comercialização dos seus medicamentos, com a inerente redução dos lucros da A

1. 132 O facto de a Requerida poder praticar preços mais baixos resulta sobretudo do facto de não terem quaisquer custos de investigação e desenvolvimento de novos medicamentos, nem custos de marketing e promoção junto dos profissionais de saúde, uma vez que a substância ativa utilizada no seu medicamento genérico é bem conhecida (através da experiência do XARELTO®) dos prescritores, não sendo necessário demonstrar a sua eficácia e segurança clínica através de estudos morosos e de custos elevados.

1. 133 A validade da Patente 961 está a ser discutida nos tribunais, por todo o Mundo, com várias decisões proferidas em sentido contraditório.

1. 134 O Rivaroxabano é quase exclusivamente prescrito a pessoas idosas (com 60 anos ou mais).

1. 135 O Rivaroxabano tem uma semivida de concentração plasmática superior a 10 horas na grande maioria dos pacientes a quem é administrado.

1. 136 O estudo de BB et al. contém cinco autores dos quais quatro são autores do estudo de AA et al, concretamente YY CCC, BBB; e AAA.

1. 137 Colaboraram ainda nos estudos de CC GGG, N.V. Henting, ZZ, NNN e DDD.

1. 138 Os estudos de Kubitza et al e de Harder et al (Abstract e Poster) foram elaborados por investigadores que incluem co-autores da própria Bayer.

1. 139 Os comprimidos são a forma farmacêutica mais comum de libertação imediata.

1. 140 [alterado] O Rivaroxabano foi designado com o nome de código “BAY-59-7939 nos estudos e documentos referidos em 1.66 e 1.93.

Os factos não provados são os seguintes:

2. 1 O impacto da entrada ilícita e inesperada de genéricos no mercado afectará as vendas do XARELTO®, com perdas brutas que podem representar 26 049 660 euros no primeiro ano.

2. 2 O impacto estimado nas vendas baseia-se no caso do medicamento genérico APIXABAN da Teva Pharma, que iniciou a comercialização em Outubro de 2023 em Portugal, com importante perda de vendas do ELIQUIS® (marca do APIXABAN da Pfizer/BMS).

2. 3 O ELIQUIS® foi afetado com uma perda de 62% das vendas no primeiro mês em relação ao mês anterior e uma perda cumulativa de 50% no terceiro mês em relação ao período antecedente.

2. 4 E mesmo que o genérico RIVAROXABANO da Ré - Comprimido revestido por película - 10mg, 15mg, 20mg e (15mg) + (20mg)" seja posteriormente retirado do mercado, o preço do XARELTO® manter-se-á ao preço com desconto para evitar os problemas práticos e de reputação causados pela tentativa de aumentar o preço para o preço original.

2. 5 Todos os investigadores do estudo Einstein-DVT estavam também sujeitos a um acordo de confidencialidade explícito.

2. 6 Os participantes no estudo Einstein-DVT não são membros do público e estavam também sujeitos a uma obrigação de confidencialidade, pelo menos implícita, para com o público.

2. 7 Devido ao carácter agudo do tratamento da TVP, os (potenciais) participantes no estudo tiveram apenas algumas horas para decidir sobre a sua participação e não tiveram oportunidade de discutir a participação no estudo com terceiros.

2. 8 A utilização do código interno da Bayer BAY 59-7939 em vez do nome do ingrediente ativo é outra indicação clara da confidencialidade fundamental do conteúdo do estudo que pode ser reconhecida pelo doente.

2. 9 O estudo Einstein-DVT não se destinava "apenas" a encontrar a melhor dose, pelo contrário, tratava-se da prova de conceito para uma eficácia e segurança adequadas de uma dose única diária de rivaroxabano numa forma de dose de libertação rápida.

2. 10 Nenhum dos documentos de última geração contém qualquer indicação, e muito menos justifica uma expetativa razoável de sucesso, de que o rivaroxabano, com a sua curta semi-vida de apenas 3-6 h, possa ser eficaz e seguro num regime de dose única diária, e muito menos quando administrado como um comprimido de libertação rápida.

2. 11 O documento mais avançado exclui efetivamente o ensino de um regime de administração diária de uma dose, antecipando claramente um regime diário de duas doses, mostrando a curta semi-vida do rivaroxabano e ensinando que os efeitos só se mantêm durante cerca de 12 horas.

2. 12 Nem os resumos e posters de BB nem qualquer outro artigo de ponta, incluindo PP et al: "Effects of BAY-7939, an oral, direct fator Xa inhibitor, on thrombin generation in healthy volunteers" Blood, Vol. 102, 11, 2003: Abstract 3003 e o AA Poster, fornecem ao perito na área uma expetativa razoável de sucesso no que diz respeito à segurança e eficácia clínica do regime de administração da referida dosagem.

2. 13 Como se trata de um ensaio de fase I em indivíduos saudáveis, BB não poderia ter "estabelecido" que um regime de 30 mg uma vez por dia de rivaroxabano seria seguro e eficaz para os doentes.

2. 14 AA não apresentou uma expetativa razoável de sucesso, de que o regime de administração da dose reivindicada seria terapeuticamente eficaz em doentes.

2. 15 Os ensaios utilizados na AA não são preditivos da eficácia clínica de um regime de dosagem.

2. 16 Estes testes foram de natureza altamente exploratória e não fornecem detalhes suficientes para permitir uma reprodução ou análise adequada dos resultados por um perito na matéria.

2. 17 Estes testes, são totalmente inadequados para serem considerados na determinação da frequência de dosagem para um estudo de Fase II em doentes. Além disso, os dados e os gráficos apresentados no poster demonstram que a conclusão referida é insustentável e não tem apoio.

2. 18 Nenhum clínico responsável teria alguma vez sugerido um regime de dosagem de uma vez por dia para um primeiro ensaio de Fase II com base em tais dados.

2. 19 Mesmo que se considere o valor nominal, tanto a descrição escrita como a tabela de dados da AA apontam para a necessidade de um regime de administração de doses de, pelo menos, duas vezes por dia.

2. 20 O sucesso clínico e a segurança da associação de um regime de dose única diária com a forma farmacêutica reivindicada, ou seja, o rivaroxabano sob a forma de comprimidos de libertação rápida, não seriam de esperar e são particularmente não óbvios.

2. 21 À data de prioridade, um regime de administração de dose única diária não seria uma opção óbvia nem haveria uma expetativa razoável de sucesso com tal regime de administração.

2. 22 O facto de a dose única diária de rivaroxabano sob a forma de um comprimido de libertação rápida ser tão segura e eficaz e até comparável à dose diária (duas vezes por dia) foi, inesperado e surpreendente.

2. 23 Na altura da prioridade da patente, a escolha de um regime de dosagem de uma vez por dia para o rivaroxabano, e muito menos sob a forma de um comprimido de libertação rápida, estava longe de ser óbvia.

2. 24 Apenas a investigação levada a cabo pelos inventores conduziu à invenção tal como reivindicada, ou seja, apenas o ensaio excecionalmente grande de variação de 12 doses incluído na patente, juntamente com outros resultados da investigação interna da Bayer que não estavam publicamente disponíveis na data de prioridade, proporcionou aos inventores o resultado de que poderia valer a pena experimentar um regime de administração uma vez por dia.

2. 25 O especialista teria abordado a situação clínica com precaução, evitando administrar doses mais elevadas num regime de toma única diária, e muito menos sob a forma de um comprimido de libertação rápida, tendo em conta as complicações hemorrágicas conhecidas com os inibidores do fator Xa, como o razaxabano, e porque não existe antídoto para o rivaroxabano.

2. 26 O perito da especialidade teria tentado desenvolver um comprimido de libertação controlada, o que também foi tentado pela queixosa no início do desenvolvimento do rivaroxabano.

2. 27 Os medicamentos “Rivaroxabano Stada (cápsulas)” estão a ser comercializados em Portugal e a Stada comunicou ao Infarmed a intenção de lançar estes medicamentos no mercado português.

2. 28 Os pacientes do estudo Einstein-DVT estavam sujeitos a restrições de confidencialidade.

2. 29 Os medicamentos Rivaroxabano da Stada reproduzem todas as características técnicas da reivindicação 1 da EP'961.

2. 30 A dosagem de 2,5 mg está indicada para um regime de uma vez por dia.

2. 31 A característica técnica relativa à concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos, é uma característica intrínseca do composto rivaroxabano e é reproduzida pelos medicamentos genéricos de rivaroxabano da Stada.

C. Direito

1. A questão a apreciar é a de saber se o tribunal a quo errou na aplicação do direito aos factos?

2. Para a recorrente, “Contrariamente ao posicionamento do Tribunal a quo, a patente EP’961 preenche todos os requisitos dos Artigos 54.º e Artigo 56.º da Convenção sobre a Patente Europeia” (conclusão PP).

Ao contrário do decidido “nenhuma antecipação prejudicial à novidade consta nos documentos apresentados pela Recorrida relativos ao estudo Einstein-DVT, e muito menos do Formulário de Consentimento (…)”. O Formulário de Consentimento não pode “ser considerado estado da técnica nos termos do 54 (2) EPC (por se tratar de um documento que não cumpre o standard de prova da data e conteúdo da divulgação “para além de qualquer dúvida razoável”) e que “Uma mera esperança de sucesso não é suficiente como motivação para tornar óbvio o assunto reivindicado” (conclusões QQ, e SS, bem como FFF a KKK).

Alega que “para análise da actividade inventiva deverá ser seguida a abordagem could-would (Guidelines EPO G-VII-5.3)” e “partindo de BB #3004 (…) o perito não teria certamente motivação (would not) para o fazer, muito menos com razoável expetativa de sucesso.” Acrescenta que “os dados de BB #3010 não acrescentam, de facto, qualquer informação adicional aos conhecimentos já obtidos em função dos resultados do ensaio reportado em BB #3004.” (conclusões UU, VV, WW, YY a AAA).

Que “Face à divulgação de AA, o perito não teria particular motivação para combinar os ensinamentos do estado da técnica mais próximo com este documento pois este não se refere a administração oral de rivaroxabano, e muito menos a um regime de

Dosagem” que o “O resumo de AA (e respetivo poster, apesar de não fazer parte do estado da técnica porquanto não foi provado que foi efetivamente aquele o poster exibido na Conferência) é igualmente uma divulgação curta, com intuito meramente académico” de generalização “meramente especulativa, para além de todas as outras imprecisões e/ou erros que tornam as conclusões infundadas e os resultados/testes inverificáveis/ irreproduzíveis”. (conclusões XX, BBB a DDD).

3. A recorrida, pelo contrário, entende que a apreciação do tribunal a quo é acertada e o recurso da Bayer ser julgado totalmente improcedente.

4. A sentença, como já referimos, entendeu nula a patente portuguesa n.º 1845961, (EP´961), não só pela falta de novidade, como pela falta de atividade inventiva.

5. O artigo 54.º da CPE (Decreto n.º 52/91, Convenção de Munique sobre a Patente Europeia), com a epígrafe “Novidade” estabelece o seguinte:

1- Uma invenção é considerada nova se não fizer parte do estado da técnica.

2- O estado da técnica é constituído por tudo o que foi tornado acessível ao público, antes da data da apresentação do pedido de patente europeia, por uma descrição escrita ou oral, uma utilização ou qualquer outro meio.

3- É igualmente considerado como incluído no estado da técnica o conteúdo dos pedidos de patente europeia, tais como foram apresentados, que têm uma data de apresentação anterior à mencionada no n.º 2 e que não foram publicados a não ser nessa data ou em data posterior.

4- Os n.ºs 2 e 3 não excluem a patenteabilidade de qualquer substância ou composição, compreendida no estado da técnica, para utilização num método de acordo com o artigo 53.º c), desde que a sua utilização num desses métodos não esteja compreendida no estado da técnica.

5- Os n.ºs 2 e 3 também não excluem a patenteabilidade de uma substância ou composição referida no n.º 4 para utilização específica num método de acordo com o artigo 53.º, alínea c), desde que essa utilização não esteja compreendida no estado da técnica.

Já o artigo 56.º, da CPE, com a epígrafe “Actividade inventiva”, estabelece que:

Uma invenção é considerada como envolvendo atividade inventiva se, para um perito da

técnica, não resultar de uma maneira evidente do estado da técnica.

6. A nulidade da patente tem tido decisões antagónicas em vários países onde esta invalidade tem sido suscitada.

Quer a recorrente, quer a recorrida, deram conta de muitas dessas decisões e foram juntando aos autos algumas delas.

Nem todas essas decisões representam o resultado final, por estarem pendentes recursos, no entanto, são significativas da dificuldade e complexidade da matéria em questão.

Importa-nos, como fundamento para nulidade da patente EP`961, apreciar apenas os requisitos de novidade e atividade inventiva.

7. Quanto aos requisitos de novidade, o litígio surge com o relevo a dar a um conjunto de documentos que a decisão em recurso (e as alegações) bem identificam: os documentos YY (Absctract #3004) de CC Absctract #3003), o resumo de Harder e respetivo Poster, o estudo Einstein DVT, com a informação e o formulário de consentimento.

8. Também o requisito da atividade inventiva surge do relevo a atribuir aos mesmos documentos, podendo acrescentar-se as dúvidas e dificuldades próprias de se tratar de uma patente secundária (a EP'961, sucede à patente base do rivaroxabano e, no processo de concessão, como alega a recorrente, foram deduzidas mais de uma dezena de oposições).

9. As decisões judiciais estrangeiras juntas pelas recorrente e recorrida, revelam as diferentes interpretações sobre, essencialmente, se o estudo clínico de Fase II Einstein DVT, folheto informativo e formulário de consentimento, pode ser considerado parte do estado da técnica, na data de prioridade, bem como a importância dos estudos de fase I da AA et al e de BB et al

10. Como é do conhecimento de recorrente e recorrida, este tribunal de recurso já teve oportunidade de se pronunciar sobre as questões aqui em causa. Foi no acórdão proferido em 17.9.2025, no âmbito do procedimento cautelar n. processo 128/24.1YHLSB.L1 (disponível in www.dgs.pt).

Apesar de tal pronúncia ter ocorrido no âmbito de um procedimento cautelar, como no referido acórdão se refere, “(…) este tipo de processos raramente se ficam por uma discussão ligeira e sumária das questões colocadas aos tribunais” pelo que “Neste contexto cremos, pois, que teria sido difícil senão mesmo impossível, mantermo-nos nesta instância por uma discussão ligeira e sumária das questões.”

E assim ocorreu, concretamente, na apreciação das questões naquele referido acórdão.

O nível de completude, detalhe e complexidade da apreciação da questão, que partilha com este processo o mesmo núcleo de factos essenciais, e por se concordar com a apreciação aí efetuada, inexistindo motivos supervenientes que aconselhem qualquer alteração no sentido da decisão, é de manter e passamos a citar o referido acórdão de 17.9.2025:

“(…)

204. Passemos, pois, a apreciar a exceção da nulidade da patente.

Dos requisitos da novidade e atividade inventiva

205. A sentença recorrida entendeu, nesta fase indiciária, que se verificava a nulidade da patente quer por falta de novidade, quer por falta de atividade inventiva. Nos dizeres da sentença: “Conclui-se assim, não só pela falta de novidade como pela falta de actividade inventiva da patente 961, esta atendendo ao supra referido estado da técnica, o que determina a nulidade da PT’961.”

206. Vejamos.

207. Como é sabido, para determinada invenção se apresentar como novo para efeitos de patenteabilidade, deve divergir, dir-se-ia quantitativamente, do estado da técnica no momento da respetiva prioridade (cf. artigo 54.º, n.º 1, do Código de Propriedade Industrial). Ou seja, a invenção deve representar um plus ou um acrescento, em relação a tudo que tudo que foi tornado acessível ao público (estado da técnica), na data da prioridade.

208. Tal diferença ou adição ao estado da técnica, a novidade, não deve ser confundida com o segundo requisito da patenteabilidade, ou seja, a atividade inventiva. Neste segundo requisito avalia-se se a invenção, em termos qualitativos, é não-óbvia no contexto do estado da técnica e do ponto de vista de um perito da especialidade, ou seja, se deve ser considerada suficientemente criativa para fundamentar o monopólio subjacente à concessão da patente (artigo 54.º, n.º 2, do Código de Propriedade Industrial)23.

209. Recorde-se que, segundo o artigo 55.º, n.º 1, do mesmo diploma legal: “O estado da técnica é constituído por tudo o que, dentro ou fora do País, foi tornado acessível ao público antes da data do pedido de patente, por descrição, utilização ou qualquer outro meio.”

210. A EP'961, aqui em causa, sucedeu à Patente Europeia n.º 1261606 (EP'606), que era a patente de base que protegia o ingrediente ativo rivaroxabano enquanto tal e a sua utilização no tratamento de distúrbios tromboembólicos (facto n.º 1.61).

211. A EP’961 trata, assim, de uma patente de uso secundário, concedida ao abrigo da regra especial prevista no artigo 54.º, n.º 5 da Convenção da Patente Europeia (CPE) e no artigo 53.º, n.º 1, al. b), do Código de Propriedade Industrial.

212. No âmbito da novidade, e para o que releva para o caso concreto, discute-se, em primeiro lugar, se as publicações que foram divulgados na 45.ª Reunião Anual da “American Society of Hematology”, realizada em San Diego, EUA, entre 6 e 9 de dezembro de 2003 (a "Conferência ASH "), são ou não suficientes para afetarem a novidade da EP’961.

213. Referimo-nos, portanto, ao Estudo de AA (divulgado, entre outros, no PosterAA e no Abstract AA #3003), os dois Estudos de BB: um estudo de escalonamento de dose múltipla, em que os sujeitos receberam dosagens crescentes múltiplas ou um placebo (divulgado, entre outros, no AbstractBB #3004) e um estudo de escalonamento de dosagem única, em que os sujeitos receberam administração diária sucessiva do medicamento ou um placebo em dosagens ascendentes únicas durante o período do estudo (Abstract #3010).

214. Tais estudos estão devidamente descritos nos factos provados 1.66 a 1.93 e são anteriores à data da prioridade da EP’961, que é 31-01-2005.

215. Neste ponto há que clarificar que, na questão de saber se determinada informação pertence ao estado da técnica, deve recorrer-se a documentos únicos, ou seja, não se deve combinar documentos separados (chamado método do mosaico). A única exceção que esta regra comporta, é quando um determinado documento é inextricavelmente lido em conjunto com outro ou outros, da perspetiva de um perito da especialidade.

216. Ora, no que aos estudos descritos em 212 e 213 diz respeito, julga-se que a referida exceção se verifica, desde logo, porque os documentos referidos foram todos apresentados em conjunto na dita conferência.

217. Mais se esclarece que, para que inexista novidade, todos os elementos técnicos da invenção reivindicada têm de estar presentes no estado da técnica. Uma fonte anterior só antecipa o pedido de patente se contiver todos os elementos essenciais da invenção. Contudo, tal divulgação tanto pode ser explícita como implícita. Neste último caso, como já fez notar o Boards of Appeal do EPO: “"implicit disclosure" means disclosure which any person skilled in the art would objectively consider as necessarily implied in the explicit content, e.g. in view of general scientific laws.” (decisão de 24-11-2009, T 1523/07). Ou seja, a divulgação implícita a ter aqui em conta, é aquela que um perito na especialidade tomaria objetivamente em consideração, por estar necessariamente implicado, segundo as leis científicas gerais, num determinado conteúdo explícito. Conforme esclarecido na mesma decisão do EPO: “The implicit disclosure means no more than the clear and unambiguous consequence of what is explicitly mentioned”.

218. Para responder à questão da novidade há, pois, que determinar quais os elementos essenciais da invenção subjacente à patente EP’961.

219. A resposta a esta (sub)questão já foi dada, em certa medida, na nossa resposta à impugnação dos factos 1.117 e 1.118. Como é hoje reconhecido pelos estudos de metodologia mais atuais, na generalidade dos casos é difícil manter uma divisão estanque entre questão de facto e questão de direito4. Aliás, em decisões do Boards of Appeal do EPO (European Patent Office) as questões essenciais, como a novidade ou a atividade inventiva, são tratadas diretamente com a análise de documentos e outros meios de prova, como declarações escritas (veja-se, por exemplo, a já aludida decisão de 13-09-2017, caso T 0239/16 ou a própria decisão proferida no âmbito da presente patente no caso T 1732/18), o que em muito contribui para a clareza da exposição. Infelizmente, a jurisprudência nacional, na sua generalidade, não partilha desta metodologia, que em muito simplifica o tratamento das questões, sem perder o rigor exigível.

220. De qualquer modo, tal como deixamos consignado na resposta à impugnação dos ditos factos 1.117 e 1.118, a invenção visa resolver os problemas subjacentes aos tratamentos de distúrbios tromboembólicos até então utilizados, a saber heparinas e antagonistas da vitamina K.

221. No uso da heparina eram apontados três problemas: i) era administrada por via intravenosa ou subcutânea; ii) a heparina não é seletiva e, assim, inibia uma pluralidade de fatores da cascata da coagulação do sangue ao mesmo tempo; iii) um elevado risco de hemorragia.

222. Ainda segundo a Descrição, “uma segunda classe de anticoagulantes são os antagonistas da vitamina K. Estes incluem, por exemplo, as 1,3-indanedionas, e em especial compostos tais como varfarina, fenprocoumon, dicumarol e outros derivados de cumarina que inibem a síntese de vários produtos de certos fatores de coagulação dependentes da vitamina K no fígado de uma forma não seletiva.” Contudo, nestes “o início da ação é muito lento (tempo de latência para o início de ação de 36 a 48 horas). É possível administrar os compostos por via oral; no entanto, devido ao elevado risco de hemorragia e ao limite do índice terapêutico, são necessários um ajuste individual demorado e monitorização do paciente.”

223. Neste contexto, a EP’961 eliminava aqueles problemas técnicos, pois, segundo a Descrição, “Surpreendentemente, verificou-se agora em pacientes de medicação frequente que a administração oral uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa com um tempo de concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos demonstrou eficácia quando comparada ao tratamento convencional e, ao mesmo tempo, foi tão eficaz como depois da administração duas vezes por dia (bid).”.

224. Ou seja, com a administração do inibidor direto do fator Xa ora em causa – o rivaroxabano – passava-se a poder tratar os doentes com distúrbios tromboembólicos com uma única dose diária de um comprimido, tomado por via oral, durante pelo menos cinco dias consecutivos, com efeitos eficazes e seguros. E isto sem incorrer naqueles inconvenientes, em concreto, a administração intravenosa, ação anticoagulante não seletiva, elevado risco de hemorragia, ajuste individual demorado e monitorização do paciente.

225. Compreende-se, assim, a decisão de 27-10-2021, do Boards of Appeal do EPO, no caso T 1732/18, relativa à mesma patente aqui em causa, quando refere: “The objective technical problem may thus be defined as providing a safe, effective and convenient oral dosage regimen of "BAY 59-7939" (i.e. rivaroxaban) for the prophylactic and therapeutic treatment of thromboembolic disorders.”

226. Mais consta do Resumo da patente: “A presente invenção relaciona-se com o campo da coagulação do sangue, mais especificamente, relaciona-se com um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico através da administração uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa numa forma farmacêutica oral a um paciente que dele necessite, em que o inibidor do fator Xa tem uma concentração de semivida no plasma indicativa de um intervalo de administração de bid ou tid, por exemplo de 10 horas ou menos.”

227. Assim também se compreendem melhor as reivindicações da patente:

“REIVINDICACÕES

1. O uso de um comprimido de libertação rápida do composto 5-cloro-N-({ (SS)-2-oxo-3-[4-{3-oxo-4-morfolinil) fenil]-1,3-oxazolidin-5-il} metil)-2-tiofenocarboxamida para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio tromboembólico, administrado não mais do que uma vez por dia durante pelo menos cinco dias consecutivos, em que o referido composto tem uma concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos, quando administrado oralmente a um paciente humano.

2. A utilização, de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que o distúrbio tromboembólico e o enfarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), enfarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI), angina instável, reoclusão após angioplastia ou bypass aortocoronário, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou acidente vascular cerebral.”

228. Obviamente que as vantagens técnicas da toma de rivaroxabano para os tratamentos referidos são importantes.

229. Note-se, contudo, que a substância ativa rivaroxabano já tinha sido patenteada para efeitos de utilização no tratamento de distúrbios tromboembólicos (facto n.º 1.61). Assim sendo, a invenção subjacente à EP’961 reduz-se à dosagem reivindicada, ou seja, um comprimido de libertação rápida daquele composto, administrado não mais do que uma vez por dia, durante pelo menos cinco dias consecutivos.

230. Recorde-se que, como vimos na resposta à impugnação dos factos provados n.ºs 1.107, 1.119 e 1.1120, a referência na patente a uma semivida de 10h ou menos, deve ser considerada redundante. Mais resulta daquela resposta que a referência a um tratamento de pelo menos cinco dias consecutivos é banal.

231. O problema passa, portanto, por saber se os referidos estudos divulgados na conferência de San Diego em 2003 e que, assim, indubitavelmente faziam parte do estado da técnica, já tinham tornado acessíveis ao público todos os elementos essenciais da invenção aqui em causa.

232. Admitimos, neste ponto, algumas dúvidas, diferentemente das certezas expressas na sentença recorrida (e do decidido no processo n.º 97/24.8YHLSB.L1).

233. Como vimos, e conforme se refere nos próprios factos provados (facto n.º 1.68), o OOO deve ser lido em conjunto com o Abstract correspondente (Abstract #3003) e com os Posters e Abstracts de BB (Abstract #3004 e Abstract #3010).

234. O Poster AA apresenta as seguintes conclusões (facto n.º 1.78, agora com sublinhados nossos):

- O BAY 59-7939 administrado por via oral dependente da dose inibiu a geração de trombina tanto pela via intrínseca (colagénio) como extrínseca (fator tecidular).

- O efeito do BAY 59-7939 na geração de trombina foi demonstrado em ensaios sem plaquetas e em ensaios à base de PRP. Em contraste, os inibidores indiretos do FXa (ou seja, dependentes da antitrombina III) naturalmente inibem apenas o FXa que não é protegido pelo complexo plaquetas-protrombinase.

- O BAY 59-7939 não só inibiu o tempo de atraso da geração de trombina (PITT-Tc), como também teve um efeito profundo tanto na extensão máxima da geração de trombina (Pico ETP) como na quantidade total de trombina gerada (ETP-AUC). Esta observação sugere uma característica adicional do BAY 59-7939, uma vez que os inibidores do FXa mais fracos prolongam apenas o tempo de atraso sem afetar a quantidade total de geração de trombina.

- Alguns parâmetros (por exemplo, pico ETP) indicam um efeito farmacodinâmico duradouro do BAY 59-7939, o que sugere adequação para um regime de dosagem uma vez por dia.

- Os efeitos do BAY 59-7939 oral na geração de trombina intrínseca e extrínseca e PICT, que são mediados pela inibição direta do FXa, indicam que o BAY 59-7939 é um anticoagulante promissor que merece investigação clínica adicional.

235. Lê-se na conclusão, do Resumo de AA # 3003 (facto n.º 1.81, agora com sublinhados nossos):

- … o BAY 59-7939 exibiu inibição da geração de trombina dependente da dose, quer nas plaquetas, quer no plasma, utilizando estímulos extrínsecos (FT) ou intrínsecos (colagénio) para ativação plaquetária.

- - Uma dose única de 30 mg exerceu um efeito sustentado em certos testes de produção de trombina durante um período que foi até às 24 horas. O fator Xa foi inibido de uma forma dependente da dose após a administração de BAY 59-7939. A inibição máxima, observada 2 horas após a administração do medicamento, foi de 28% e 56%para as doses de 5 mg e 30 mg, respetivamente.

236. O PosterBB (estudo de dose única) apresenta as seguintes conclusões (facto n.º 1.91, agora com sublinhados nossos):

O rivaroxabano foi seguro e bem tolerado em todas as dosagens e formulações.

O rivaroxabano demonstrou inibir seletivamente o FXa sem afetar a FIIa ou a antitrombina III. Foram observados perfis tempo-efeito dependentes de dose e previsíveis para os parâmetros farmacodinâmicos. Foi observada uma estreita correlação entre os efeitos farmacodinâmicos e as concentrações plasmáticas do rivaroxabano.

O bom perfil de segurança, a inibição seletiva do FXa e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos promissores indicam ser necessária uma investigação adicional do rivaroxabano.

237. Por fim, o PosterBB (estudo de dose múltipla) apresenta as seguintes conclusões (facto n.º 1.93):

O rivaroxabano foi seguro e bem tolerado após administração de dosagens múltiplas em todas as dosagens testadas sem sinais ou sintomas de hemorragia. O rivaroxabano inibiu a atividade do FXa e afetou de forma dependente da dose os parâmetros farmacodinâmicos PT, aPTT e HepTest.

Foi demonstrada farmacodinâmica e farmacocinética previsíveis dependentes da dose, que indicaram que o rivaroxabano é adequado para administração duas vezes por dia até 30 mg.

Existe uma estreita correlação entre o prolongamento do TP e as concentrações plasmáticas

O bom perfil de segurança, a inibição seletiva do FXa e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos promissores indicam ser necessária uma investigação adicional do rivaroxabano.

238. Ora, se as passagens ora sublinhadas a negrito efetivamente apontam para um potencial sucesso de uma dosagem única por dia, o certo é que os referidos estudos eram de fase I, envolvendo pessoas saudáveis. Cremos que não podemos extrapolar destes estudos de fase I, para o efetivo uso do medicamento em pessoas doentes. Como refere a decisão do EPO no caso T 1732/18: “As a consequence, the absence of bleeding in the subjects of a phase I trial would be expected but would not necessarily be indicative of clinical safety in patients. On the other hand, if bleeding nevertheless occurred, this would indicate a serious safety problem.”

239. Recorde-se aqui que o estudo AA foi realizado em 12 indivíduos saudáveis do sexo masculino com idades entre os 27 e os 37 anos, que foram randomizados para receber rivaroxabano (numa dose oral única de 5mg no dia 1 e numa dose oral única de 30mg no dia 14, ou vice-versa – 8 sujeitos) ou um placebo (4 sujeitos).

240. O estudo de escalonamento de dose múltipla (Resumo BB # 3004), envolveu 64 sujeitos saudáveis do sexo masculino que foram randomizados para receber rivaroxabano, em doses diárias múltiplas sucessivas de 5mg uma vez ao dia, 5mg duas vezes ao dia, 5mg três vezes ao dia e depois 10mg, 20mg e 30mg duas vezes ao dia, ou um placebo.

241. O estudo escalonamento de dose única (Resumo BB # 3010) envolveu a administração a 103 sujeitos saudáveis do sexo masculino de diferentes dosagens únicas entre 1,25mg e 80mg de comprimidos de rivaroxabano, ou soluções orais de 5mg e 10mg de rivaroxabano.

242. Ora, como vimos supra em 217, uma fonte anterior só antecipa o pedido de patente se contiver todos os elementos essenciais da invenção. Tal divulgação tanto pode ser explícita como implícita. Neste último caso, como já fez notar o Boards of Appeal do EPO: “"implicit disclosure" means disclosure which any person skilled in the art would objectively consider as necessarily implied in the explicit content, e.g. in view of general scientific laws.” (decisão de 24-11-2009, T 1523/07). Ou seja, a divulgação implícita a ter aqui em conta, é aquela que um perito na especialidade tomaria objetivamente em consideração, por estar necessariamente implicado, segundo as leis científicas gerais, num determinado conteúdo explícito.

243. Ora, dos referidos estudos de fase I, cremos que a extrapolação da ausência de hemorragias verificadas em pessoas saudáveis para a ausência de hemorragias em pessoas doentes (com a inerente segurança e eficácia do medicamento), não está necessariamente contida nos ditos estudos. Tal conclusão está apenas potencialmente implicada naqueles estudos, carecendo, como os próprios estudos referem, de investigação adicional. Assim sendo, a divulgação destes estudos por si só, não se nos afigura suficiente para afetar a novidade da patente.

244. Já o mesmo não se pode dizer relativamente ao estudo Einstein-DVT que, como vimos na resposta à impugnação do facto n.º 1.99 foi, nas suas características essenciais, divulgado ao “público”, através da entrega de uma cópia equivalente ao documento n.º 12 da Oposição aos respetivos doentes.

245. É de notar que este estudo não foi tomado em consideração na já aludida decisão do EPO de 27-10-2021, caso T 1732/18.

246. Este estudo encontra-se descrito nos factos provados n.ºs 1.95 a 1.120, donde se salienta o seguinte:

“O estudo Einstein-DVT envolveu a administração de três doses orais uma vez ao dia de 20 mg, 30 mg e 40 mg de Rivaroxabano, ou o comparador, a mais de 500 pacientes com trombose venosa profunda (TVP) aguda.

O estudo Einstein-DVT teve como objetivo determinar a dosagem de uma vez ao dia ótima de Rivaroxabano para o tratamento da TVP em comparação com o tratamento habitual.

As dosagens uma vez ao dia de Rivaroxabano foram administradas sob a forma de comprimidos de libertação rápida.

Para conceber o estudo Einstein-DVT com a administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento da TVP, a equipa de investigadores baseou-se na semivida da atividade anti-Xa conhecida e na inibição observada da geração de trombina em seres humanos até 24 horas.

A randomização dos pacientes teve início em dezembro de 2004 e o tratamento do primeiro paciente teve lugar em 24 de dezembro de 2004.”

247. É, pois, neste contexto que se compreende a nossa resposta à impugnação dos factos n.ºs 1.107, 1.119 e 1.120, no sentido de que este estudo coincide, em importante medida, com a própria Descrição da patente aqui em questão e replica as reivindicações da EP’961.

248. Efetivamente, como vimos, a invenção da EP’961 é, em essência, o tratamento de distúrbios tromboembólicos (em seres humanos), com a administração oral de rivaroxabano, através de um único comprimido de libertação rápida por dia.

249. Ora, cremos manifesto que tal método de tratamento foi divulgado através do dito estudo, o que necessariamente implica a falta de novidade da patente. Como resulta dos factos provados, estavam a ser testados no estudo três doses únicas diárias de rivaroxabano (20 mg, 30 mg e 40 mg), administradas por comprimidos de libertação rápida, a pacientes com trombose venosa profunda aguda. A única coisa que estava por determinar, portanto, era qual a dose diária ótima de rivaroxabano (cf. facto n.º 1.95), mas tal especificidade não é reivindicada na EP’961.

250. É certo que, poder-se-ia ainda argumentar aqui, em sede de novidade, que o que realmente importava era a divulgação dos resultados do dito estudo, e não apenas o conhecimento dos contornos essenciais do mesmo. Recorde-se, os resultados do estudo Einstein-DVT foram reportados num artigo de GG et al. publicado na revista Blood, de 15 de setembro de 2008, Volume 112, Número 6, páginas 2242 a 2247 (facto n.º 1.95).

251. No entanto, mesmo que aceitássemos tal argumento – que não aceitamos pelas razões já expostas, em especial, em 248 e 249 –, o certo é que no momento do início do dito estudo Einstein-DVT, o tratamento de distúrbios tromboembólicos, com a administração oral de rivaroxabano através de um único comprimido de libertação rápida por dia, apresentava-se, tal como deixamos consignado na resposta à impugnação dos factos 1.99 e 1.117 e 1.118, como razoavelmente seguro, o que explica que o estudo tenha sido, desde logo, aprovado pelo respetivo Comité Ético em 23 de novembro de 2004.

252. Inelutável se torna assim concluir que, com a divulgação deste estudo ao público, integrando assim o estado da técnica, da perspetiva de um perito da especialidade à data da prioridade – 31-01-2005 –, a invenção subjacente à EP’961, ou seja, o tratamento de distúrbios tromboembólicos, com a administração oral de rivaroxabano através de um único comprimido de libertação rápida por dia, se não era já óbvia (no seguimento dos aludidos estudos de fase I), manifestamente óbvia se tornou.

253. A solução técnica subjacente à EP’961 carece, assim, de atividade inventiva.

11. Como referido, este entendimento é de manter. Embora sem a mesma numeração, os factos indicados correspondem aos factos também apurados neste processo (o que não é alheio o facto de ter ocorrido o julgamento conjunto, como consta da respetiva ata).

12. Ao que é referido no citado acórdão, acrescentamos que a circunstância de, nos estudos AA e BB, o rivaroxabano ser identificado pelo código BAY 59-7939, também, impede nulidade da patente por falta de novidade.

A divulgação pública, como se disse no acórdão acabado de citar, para a “questão de saber se determinada informação pertence ao estado da técnica, deve recorrer-se a documentos únicos, ou seja, não se deve combinar documentos separados (chamado método do mosaico). A única exceção que esta regra comporta, é quando um determinado documento é inextricavelmente lido em conjunto com outro ou outros, da perspetiva de um perito da especialidade”.

Ora, nada nos factos provados permite concluir que a leitura dos referidos estudos tivesse de ser extrinsecamente lida em conjunto com outros que identificassem o rivaroxabano a partir do código “BAY 59-7939”. A lógica aponta, de resto, para o sentido contrário. Caso estivessem disponíveis – e os factos provados não o atestam - haveria que recorrer a fontes externas aos referidos documentos a fim de identificar o químico em questão.

Finalmente, cremos, ainda, que, embora os estudos e documentos descritos em 1.65 e 1.66 não permitam concluir pela ausência do requisito da novidade na patente EP´961, já permitem concluir pela carência de atividade inventiva. Dos referidos estudos, e divulgação pública dos indicados documentos, já resulta a sugestão explícita, óbvia, para o perito na matéria, de que um regime de administração único, diário, do rivaroxabano teria uma expetativa razoável de sucesso e, como alega a recorrida, “incentivariam o prosseguimento do desenvolvimento clínico do rivaroxabano para os estudos subsequentes de fase II em pacientes incluindo uma posologia de uma toma única diária”.

Ou seja, em síntese:

i. Os estudo de AA (divulgado, entre outros, no Poster AA e no AbstractAA #3003), os dois Estudos de BB (divulgado, entre outros, no AbstractBB #3004) e um estudo de escalonamento de dosagem única, (Abstract #3010) estão devidamente descritos nos factos provados 1.66 a 1.93 e são anteriores à data da prioridade da EP’961, que é 31-01-2005.

ii. Estes estudos divulgados na conferência de San Diego em 2003 faziam parte do estado da técnica.

iii. A identificação do químico designado pelo código “BAY 59-7939” como sendo o rivaroxabano apenas seria possível através do recurso a fontes externas a tais documentos.

iv. A extrapolação da ausência de hemorragias verificadas em pessoas saudáveis para a ausência de hemorragias em pessoas doentes (com a inerente segurança e eficácia do medicamento), não está necessariamente contida nos ditos estudos. Tal conclusão está apenas potencialmente implicada naqueles estudos, carecendo, como os próprios estudos referem, de investigação adicional. Assim sendo, a divulgação destes estudos, por si só, não se nos afigura suficiente para afetar a novidade da patente.

v. Os estudos e documentos descritos em 1.65 e 1.66, já permitem concluir pela carência de atividade inventiva na patente EP´961. Deles já resulta a sugestão explícita, óbvia, para o perito na matéria, de que um regime de administração único, diário, do rivaroxabano teria uma expetativa razoável de sucesso, incentivando o prosseguimento do desenvolvimento clínico do rivaroxabano para os estudos subsequentes de fase II em pacientes incluindo uma posologia de uma toma única diária.

vi. Do estudo Einstein-DVT, descrito nos factos provados n.ºs 1.95 a 1.120, divulgado ao público, integrando assim o estado da técnica, resulta manifesto que o método de tratamento com três doses únicas diárias de rivaroxabano (20 mg, 30 mg e 40 mg), administradas por comprimidos de libertação rápida, a pacientes com trombose venosa profunda aguda, divulga a invenção da EP’961 a qual, em essência, é o tratamento de distúrbios tromboembólicos (em seres humanos), com a administração oral de rivaroxabano, através de um único comprimido diário de libertação rápida. Tal divulgação implica a falta de atividade inventiva.

12. Em conclusão, a patente EP’961 é nula e, em consequência, a ação não poderia proceder, sendo, ao invés, procedente a reconvenção, tal como decidido em primeira instância, embora com fundamentos não totalmente semelhantes.

13. Pelo decaimento total, as custas são integralmente a cargo da autora.

III. DECISÃO:

Pelo exposto,

I. acordamos em julgar improcedente o recurso e manter, na íntegra, a sentença recorrida.

II. Custas pela recorrente.

Lisboa, 27.05.2026

Relator: Armando Cordeiro

1º Adjunto: Carlos M. G. de Melo Marinho

2.ª Adjunta: Paula Cristina P. C. Melo

1. Do mesmo autor e no mesmo endereço "Factos conclusivos": já não há motivos para confusões!” e “Juízos conclusivos": que los hay, los hay!”

2. Para mais desenvolvimentos cf. o Ac. STJ de 11.03.2021 proferido no processo 1205/18.3T8PVZ.P2.S1

3. Neste sentido, Lionel Bently e Brad Sherman, Intellectual Property Law, 4. ed (Oxford Univ. Press, 2014), 529. (nota 2 no original)

4. Veja-se, entre outros, A. Castanheira Neves, Metodologia Jurídica: problemas fundamentais, Stvdia Ivridica 1 (Coimbra Ed, 1993); Reinhold Zippelius, Introduction to German Legal Methods, trad. Kirk W. Junker e P. Matthew Roy (Carolina Academic Press, 2008). (nota 3 no original)