Decreto-Lei n.º 421/89

Artigo 1.º

Objectivo

O presente diploma destina-se a definir as regras relativas à autorização de introdução no mercado dos medicamentos de alta tecnologia, nomeadamente os resultantes da biotecnologia.

Artigo 2.º

Âmbito

O presente diploma aplica-se aos medicamentos constantes das listas A e B que constituem o seu anexo I, que dele faz parte integrante.

Artigo 3.º

Reconhecimento de alta tecnologia

1 -A Direcção-Geral de Assuntos Farmacêuticos, adiante designada por DGAF, decidirá se os medicamentos constantes da lista B possuem carácter significativamente inovador para serem reconhecidos como de alta tecnologia.

2 -Se se reconhecer que o medicamento, objecto de pedido de introdução no mercado, possui carácter significativamente inovador, a DGAF deve dar andamento ao pedido nos termos do artigo 4.º

3 -Na hipótese prevista no número anterior, os relatórios dos peritos que acompanham o pedido deverão incluir uma exposição fundamentada sobre o carácter significativamente inovador reinvindicado para o medicamento em causa.

4 -Em caso de dúvida, a DGAF poderá submeter ao Comité das Especialidades Farmacêuticas, adiante designado por CEF, e ao Comité dos Medicamentos Veterinários, adiante designado por CMV, ambos com sede em Bruxelas, a apreciação do carácter significativamente inovador do medicamento, para decisão quanto à sua competência.

Artigo 4.º

Consulta obrigatória ao comité competente

1 -A DGAF, sempre que receba um pedido de autorização de introdução no mercado de medicamentos da lista A, solicitará o parecer do CEF ou do CMV, de acordo com a respectiva competência.

2 -Tratando-se de medicamentos da lista B, o pedido de parecer aos comités terá de ser solicitado pelo requerente da introdução no mercado, nos termos do artigo 6.º

3 -A consulta aos comités é igualmente obrigatória nos casos de suspensão ou de revogação de autorização de introdução no mercado.

4 -Se, não obstante o disposto no n.º 1 do artigo 7.º, o responsável pela introdução no mercado do produto original, ou outrem com o seu consentimento, apresentar, nos primeiros cinco anos a contar da data do primeiro pedido, um ou mais pedidos subsequentes de autorização de um medicamento com o mesmo princípio activo obtido pelo mesmo processo de síntese num outro Estado membro, deverá informar de tal facto a DGAF, que consultará o comité respectivo para parecer.

Artigo 5.º

Consulta facultativa ao comité competente

1 -A DGAF poderá consultar o CEF sobre qualquer questão técnica relativa aos medicamentos referidos nas alíneas a), b) e c) do n.º 2 do artigo 7.º

2 -A DGAF pode igualmente consultar o CMV sobre qualquer questão técnica relativa aos medicamentos veterinários:

a)Que visem provocar uma imunidade activa, diagnosticar o estado de imunidade ou provocar uma imunidade passiva;

b)Medicamentos veterinários à base de isótopos radioactivos.

Artigo 6.º

Instrução do processo

1 -Os pedidos de introdução de medicamentos no mercado e de consulta ao comité competente, bem como o respectivo processo, são apresentados à DGAF.

2 -Até à publicação de nova legislação sobre autorização de introdução no mercado de medicamentos, o processo a que se refere o número anterior será elaborado em conformidade com a Directiva n.º 65/65/CEE, tendo em conta o modelo que constitui o anexo II deste diploma e que dele faz parte integrante.

3 -O requerente será imediatamente informado do facto de ter sido pedido parecer ao comité competente e pode, a seu pedido, fornecer-lhe quaisquer explicações por escrito ou oralmente.

4 -Ao ser pedido o parecer ao comité competente, a DGAF providenciará para que o requerente envie a todos os Estados membros um resumo idêntico do processo, incluindo o resumo das características do medicamento e os relatórios dos peritos analista, farmacotoxicólogo e clínico.

5 -O requerente deve enviar ao comité consultado e aos Estados membros envolvidos uma cópia do processo completo e actualizado do pedido de autorização de introdução no mercado e fará prova de que todos os processos relativos ao medicamento em causa são idênticos.

6 -Quaisquer relatórios de avaliação e de farmacovigilância disponíveis sobre o medicamento em causa devem ser enviados ao comité consultado, quer pela DGAF, quer pelo responsável pela comercialização do medicamento.

7 -A DGAF pronunciar-se-á sobre o seguimento a dar ao parecer dos comités, em prazo não superior a 30 dias a contar da recepção do parecer, e informará imediatamente da sua decisão o comité respectivo.

Artigo 7.º

Dispensa da consulta aos comités

1 -O disposto no n.º 1 do artigo 4.º não se aplica sempre que o requerente, ao apresentar o pedido de introdução no mercado à DGAF, prove que:

a)Nem ele próprio nem qualquer pessoa singular ou colectiva a quem esteja ligado pediu, durante os últimos cinco anos, autorização de introdução no mercado noutro Estado membro de um medicamento com o mesmo princípio ou princípios activos;

b)Nem ele próprio nem qualquer outra pessoa singular ou colectiva a quem esteja ligado tem a intenção de pedir autorização de introdução no mercado noutro Estado membro da CEE de um medicamento com o mesmo princípio ou princípios activos durante o prazo de cino anos a contar da data do pedido.

2 -Na hipótese prevista no número anterior a DGAF deve informar o comité competente do pedido e transmitir-lhe um resumo das características do medicamento ou qualquer documento equivalente fornecido pelo requerente quando se tratar dos seguintes medicamentos:

a)Vacinas, toxinas ou soros para uso humano;

b)Medicamentos à base do sangue humano, de compostos de sangue ou de isótopos radioactivos;

c)Medicamentos de uso veterinário.

Artigo 8.º

Dispensa dos ensaios

No caso de dispensa da consulta aos comités a que se refere o artigo anterior, o requerente não fica obrigado a fornecer os resultados dos ensaios farmacológicos e toxicológicos ou os resultados dos ensaios clínicos se puder demonstrar:

a) Que a especialidade farmacêutica é essencialmente similar de um produto autorizado em Portugal e que o responsável pela introdução no mercado original consentiu que se recorra, com vista à instrução do pedido, à documentação farmacológica, toxicológica e clínica que consta do processo do medicamento original;

b) Ou que, por referência pormenorizada à literatura científica publicada, o ou os componentes do medicamento se destinem a um uso médico bem determinado e apresentam uma eficácia reconhecida e um nível aceitável de segurança;

c) Ou que o medicamento é essencialmente similar ou outro produto autorizado na CEE há pelo menos 10 anos, segundo as disposições comunitárias em vigor e comercializado em Portugal.

Artigo 9.º

Indispensabilidade dos ensaios

1 -Não será dispensada a apresentação dos resultados dos ensaios farmacológicos, toxicológicos e clínicos quando para um medicamento já comercializado sob um ou mais nomes de marca sejam requeridas novas indicações terapêuticas, ou vias de administração diferentes, ou doses diferentes.

2 -Não será dispensada a apresentação dos resultados dos ensaios farmacológicos, toxicológicos e clínicos dos medicamentos que contenham várias substâncias activas conhecidas, associadas para novos fins terapêuticos, mas os referidos resultados não serão exigidos para cada uma das substâncias activas.

Artigo 10.º

Relator do processo

1 -O representante português em cada um dos comités ou um seu substituto servirá de relator e fornecerá todas as informações úteis à avaliação do medicamento, as quais são estritamente confidenciais.

2 -O relator solicitará ao requerente os esclarecimentos adicionais necessários à avaliação do processo e fornecerá aos Estados membros intervenientes todas as informações úteis, as quais são estritamente confidenciais.

3 -Quando o pedido de introdução no mercado for feito, simultaneamente, a vários Estados membros, o responsável deverá informar a sua intenção às autoridades competentes, as quais acordarão entre si qual o país que servirá de relator.

Artigo 11.º

Prazos para emissão dos pareceres

1 -A DGAF pronunciar-se-á sobre o pedido de introdução no mercado, no prazo de 120 dias, em casos excepcionais, acrescido de mais 90 dias a contar da data da entrega do pedido.

2 -Quando houver necessidade de completar os processos em curso, Os prazos referidos no número anterior serão suspensos até que os dados complementares solicitados sejam fornecidos ou que o requerente, sendo notificado, se justifique oralmente ou por escrito.

3 -A DGAF notificará o requerente do início e do fim da suspensão dos prazos, bem como da sua prorrogação, se for caso disso.

Artigo 12.º

Suspensão ou revogação de autorização

1 - A DGAF, sempre que decida suspender ou revogar uma autorização de introdução no mercado de um medicamento de alta tecnologia, deve consultar o comité competente para esse efeito.

2 - Em caso de urgência, a DGAF pode suspender a autorização de comercialização sem aguardar o prazo fixado pelo comité competente para emissão do respectivo parecer, desde que o informe imediatamente do facto, indicando os motivos de suspensão e justificando a urgência da medida.

Visto e aprovado em Conselho de Ministros de 26 de Outubro de 1989. - Aníbal António Cavaco Silva - Maria Leonor Couceiro Pizarro Beleza de Mendonça Tavares.

Promulgado em 17 de Novembro de 1989.

Publique-se.

O Presidente da República, MÁRIO SOARES.

Referendado em 22 de Novembro de 1989.

O Primeiro-Ministro, Aníbal António Cavaco Silva.

ANEXO I

Lista dos medicamentos de alta tecnologia

A - Medicamentos resultantes dos seguintes métodos biotecnológicos:

Expressão controlada de genes responsáveis pela síntese de proteínas biologicamente activas em células procarióticas e eucarióticas, incluindo, neste caso, células transformadas de mamíferos.

B - Outros medicamentos de alta tecnologia:

Outros processos biotecnológicos que constituam uma inovação importante;

Medicamentos cuja nova forma de administração constitua uma inovação significativa;

Medicamentos contendo uma nova substância ou uma indicação inteiramente nova que apresente um interesse significativo no plano terapêutico;

Medicamentos novos à base de radioisótopos que apresentem um interesse significativo no plano terapêutico;

Medicamentos cujo fabrico se baseia em processos que apresentam um avanço técnico significativo, tais como a electroforese bidimensional em microgravidade.

ANEXO II

Formulário do pedido de introdução no mercado, de especialidades farmacêuticas

Parte I: Resumo do processo

I-A - Informações administrativas.

I-B - Resumo das características do produto.

I-C - Relatório dos peritos sobre:

Documentação química e farmacêutica.

Documentação toxicológica e farmacológica.

Documentação clínica.

Parte II: Documentação química, farmacêutica e biológica

II-A - Composição.

II-B - Processo de fabrico.

II-C - Controlo das matérias-primas.

II-D - Controlo dos produtos intermédios.

II-E - Controlo Do produto acabado.

II-F - Estabilidade.

II-Q - Outras informações.

Parte III: Documentação toxicológica e farmacológica

III-A - Toxicidade por administração única.

III-B - Toxicidade por administração repetida.

III-C - Estudos de reprodução.

III-D - Potencial mutagénico.

III-E - Potencial carcinogénico/oncogénico.

III-F - Farmacodinamia.

III-G - Farmacocinética.

III-H - Tolerância local.

III-Q - Outras informações.

Parte IV: Documentação clínica

IV-A - Farmacologia humana.

IV-B - Documentação clínica.

IV-Q - Outras informações.

Parte V: Informações particulares

V-A - Apresentação.

V-B - Amostras.

V-C - Autorização(ões) de fabrico.

V-D - Autorização(ões) de introdução no mercado.

Parte I: Resumo do processo

Parte I-A - Informações administrativas

1 - Denominação da especialidade farmacêutica.

2 - Forma farmacêutica, via de administração, dosagem e apresentação.

3 - Nome ou firma e morada do requerente.

4 - a) Nome e morada do responsável pela introdução no mercado da especialidade farmacêutica.

4 - b) Nome e morada do ou dos fabricantes que intervêm no processo (discriminando as fases do fabrico em que intervêm).

5 - Nome e morada do importador, se for o caso.

6 - Nome e morada do distribuidor, se for o caso.

7 - Conteúdo e número de volume da documentação fornecida para apoio do pedido.

8 - Data e assinatura do requerente.

Parte I-B - Resumo das características do produto

1 - Denominação da especialidade farmacêutica.

2 - Composição qualitativa e quantitativa em princípios activos e em constituintes do excipiente, expressos pelas denominações comuns internacionais recomendadas pela OMS, sempre que estas existam, ou, na sua falta, as denominações usuais ou, ainda, a constituição química.

3 - Formas farmacêuticas e vias de administração.

4 - Propriedades farmacológicas e, sempre que se justifique elementos de toxicologia e de farmacocinética.

5 - Informações clínicas:

5.1 - Indicações terapêuticas.

5.2 - Contra-indicações.

5.3 - Reacções adversas, sua frequência e gravidade.

5.4 - Precauções especiais de emprego.

5.5 - Utilização em grávidas e lactantes.

5.6 - Interacções medicamentosas e outras.

5.7 - Posologia, modo de administração para adultos e, sempre que necessário, para crianças e ou idosos.

5.8 - Sobredosagem (sintomas, medidas de emergência, antídotos).

5.9 - Advertências.

5.10 - Efeitos sobre a capacidade de condução de veículos e uso de máquinas.

5.11 - Outros efeitos secundários.

6 - Informações farmacêuticas:

6.1 - Principais incompatibilidades.

6.2 - Prazo de validade do medicamento na embalagem original ou, se necessário, após reconstituição, ou após a sua primeira utilização.

6.3 - Condições de conservação.

6.4 - Natureza e conteúdo do recipiente.

6.5 - Nome ou firma e domicílio ou sede social do titular da autorização de introdução no mercado.

Parte I-C - Relatórios dos peritos

1 - Sobre documentação química e farmacêutica.

2 - Sobre documentação toxicológica e farmacológica.

3 - Sobre documentação clínica.

Parte II - Documentação química, farmacêutica e biológica

Parte II-A - Composição

1 - Composição da especialidade farmacêutica:

(ver documento original)

2 - Recipiente, sua natureza, composição qualitativa, processo de fecho e de abertura.

3 - Formulação(ões) utilizada(s) para os ensaios clínicos.

4 - Desenvolvimento galénico:

4.1 - Justificação da escolha da composição, dos componentes e do recipiente, se necessário com dados relativos ao desenvolvimento galénico. Doses superiores às rotuladas, quando utilizadas, devem ser justificadas. Deverão ser descritos com pormenor os ensaios realizados durante o desenvolvimento galénico, tais como ensaios de dissolução in vitro de formas sólidas.

Parte II-B - Processo de fabrico

1 - Fórmula de fabrico (incluindo referência à dimensão do lote).

2 - Processo de fabrico (incluindo controlo durante o fabrico e as operações necessárias à obtenção da forma farmacêutica).

3 - Validação do processo quando for usado um método de fabrico não convencional ou que seja fundamental para a qualidade do produto (dados experimentais mostrando que o processo de fabrico, com utilização de matérias-primas da qualidade testada e o equipamento específico mais indicado, dará origem a um medicamento com a qualidade desejada).

Parte II-C - Controlo das matérias-primas

1 - Princípios activos:

1.1 - Especificações e controlo de rotina:

1.1.1 - Princípios activos descritos numa farmacopeia.

1.1.2 - Princípios activos não descritos numa farmacopeia:

Caracterização;

Ensaios de identificação;

Ensaios de pureza:

Físicos;

Químicos;

Biológicos - imunológicos*.

Outros ensaios;

Doseamento e ou outra determinação da actividade*.

1.2 - Informação científica:

1.2.1 - Nomenclatura:

Denominação comum internacional (DCI);

Denominação química;

Outra denominação;

Código do laboratório.

1.2.2 - Descrição:

Estado físico;

Fórmula estrutural (incluindo a conformação para as macromoléculas);

Fórmula molecular;

Massa molecular relativa;

Poder rotatório.

1.2.3 - Produção:

Nome(s) e morada(s) do(s) fabricante(s) da substância activa;

Via de síntese ou de fabrico;

Meio de cultura e outros aditivos*;

Descrição do processo;

Solventes e reagentes;

Catalizadores;

Fases de purificação.

1.2.4 - Controlo de qualidade durante a síntese:

Matérias-primas;

Controlo sobre produtos intermédios, se os houver;

Lotes de estirpes ou clones (primários e secundários)*;

Constituintes do meio de cultura e outros aditivos;

Especificações dos materiais utilizados no processo de purificação.

1.2.5:

A) Desenvolvimento químico (para as substâncias activas químicas):

Demonstração da estrutura química via de síntese, produtos intermediários chave, análise elementar, espectro de massa, RMN, IR, UV, outros;

Isomerias potenciais;

Caracterização físico-química (solubilidade, características físicas, polimorfismo, pKa, pH, outros);

Validação e comentários sobre a escolha dos ensaios de rotina e dos padrões;

B) Desenvolvimento para as substâncias de origem biológica/biotecnológica activas*:

Vector de expressão, célula receptora, introdução do vector na célula receptora e estado do vector;

Estratégia de expressão;

Banco de estirpes ou clones primário;

Estabilidade das características célula receptora/vector mesmo no final do processo de fabrico;

Modificações pós-translacionais;

Demonstração da estrutura da substância activa;

Critérios biológicos e físico-químicos;

Validação analítica e comentários sobre a escolha dos métodos de análise e dos padrões.

1.2.6 - Impurezas:

Potenciais impurezas originadas no processo de síntese;

Métodos analíticos e seus limites de detecção;

Impurezas e desvios estruturais detectados;

Impurezas que possam resultar do sistema vector/célula receptora*;

Impurezas que possam aparecer no decurso do fabrico e da purificação;

Substâncias com desvios estruturais que possam aparecer quando da transcrição, da translação, ou nas fases pós-translacionais*.

1.2.7 - Análise do lote:

Lotes analisados (local e data de fabrico, dimensão do lote e utilização dos mesmos, incluindo os utilizados nos ensaios preclínicos e clínicos);

Resultados;

Padrões. Boletim de análise.

2 - Outros componentes:

2.1 - Especificações e controlo de rotina:

2.1.1 - Componentes descritos numa farmacopeia.

2.1.2 - Componentes não descritos numa farmacopeia:

Caracterização;

Ensaios de identificação;

Ensaios de pureza:

Físico;

Químico;

Biológicos/imunológicos*;

Outros ensaios;

Doseamento e ou outras determinações, se necessário.

2.2 - Documentação científica:

2.2.1 - Dados científicos, se necessário (por exemplo, excipientes utilizados pela primeira vez nos produtos farmacêuticos - v. II-C - 1.2).

3 - Materiais de embalagem (acondicionamento primário):

3.1 - Especificações e controlo de rotina:

Tipo de materiais;

Processo de junção dos materiais;

Especificações de qualidade, ensaios de rotina e métodos de controlo.

3.2 - Documentação científica:

Estudos de desenvolvimento dos materiais de embalagem;

Análise dos lotes;

Resultados.

N. B. - O asterisco (*) que se encontra nesta parte assinala as disposições específicas e ou adicionais aplicáveis aos produtos biológicos.

Parte II-D - Controlo dos produtos intermédios, se necessário

1 - Deve ser feita distinção entre o controlo durante o fabrico (parte II-B) e o controlo dos produtos intermédios.

Parte II-E - Controlo do produto acabado

1 - Especificações do produto e controlo de rotina:

1.1 - Especificações do produto (características gerais e padrões específicos).

1.2 - Métodos de análise:

1.2.1 - Devem ser descritos os métodos de identificação e de doseamento da ou das substâncias activas, tais como:

Ensaios de identificação;

Doseamento dos princípios activos;

Ensaios farmacotécnicos, por exemplo dissolução;

Ensaios de pureza.

1.2.2 - Identificação e doseamento dos excipientes, incluindo:

Ensaios de identificação para os corantes autorizados;

Determinação dos agentes de conservação antimicrobiana ou química (com indicação dos limites).

2 - Informação científica:

2.1 - Validação analítica e comentários sobre a escolha dos métodos de análise e dos padrões.

2.2 - Análise do lote:

Lotes controlados (data e local de fabrico, data do controlo, dimensão dos lotes e sua utilização);

Resultados;

Padrões. Boletim de análise.

Parte II-F - Estabilidade

1 - Ensaio de estabilidade do(s) princípio(s) activo(s):

Lotes controlados;

Metodologia geral dos ensaios:

Condições para os ensaios em decomposição acelerada;

Condições para os ensaios em tempo real;

Métodos analíticos:

Técnicas de doseamento e sua validação;

Doseamento dos produtos de decomposição;

Resultados dos ensaios;

Discussão dos resultados;

Conclusões:

Prazo de validade e condições de conservação.

2 - Ensaios de estabilidade do produto acabado:

Lotes controlados indicando o tipo de embalagem;

Metodologia geral dos ensaios:

Condições para os ensaios em decomposição acelerada;

Condições para os ensaios em tempo real;

Características estudadas:

Físicas;

Microbiológicas;

Químicas;

Da embalagem (interacção do recipiente e do fecho com o produto);

Métodos analíticos:

Técnicas de doseamento e sua validação;

Doseamento dos produtos de decomposição;

Resultados dos ensaios;

Discussão, interpretação dos resultados;

Conclusões:

Prazo de validade e condições de conservação;

Prazo de validade após reconstituição e ou primeira abertura;

Ensaios de estabilidade em curso.

Parte II-Q - Outras Informações

1 - Esta parte é reservada às informações não incluídas nas partes precedentes, por exemplo os métodos analíticos utilizados nos ensaios de desenvolvimento galénico do produto ou os estudos respeitantes ao metabolismo e à biodisponibilidade.

Parte III - Documentação toxicológica a farmacológica

1 - Para cada ensaio, devem ser fornecidas as seguintes informações:

1.1 - Animais utilizados: raça, origem, sexo, idade e peso.

1.2 - Produto utilizado: número de lote e qualidade.

1.3 - Condições experimentais, incluindo o regime alimentar e o biotério.

1.4 - Resultados.

Parte III-A - Toxicidade por administração única

Parte III-B - Toxicidade por administração repetida

1 - Ensaios de toxicidade subaguda (até três meses).

2 - Ensaios de toxicidade crónica (para além dos três meses).

Parte III-C - Estudos de reprodução

1 - Fertilidade e capacidade geral de reprodução.

2 - Embriotoxicidade.

3 - Toxicidade peri e pós-natal.

Parte III-D - Potencial mutagénico

1 - In vitro.

2 - In vivo.

Parte III-E - Potencial carcinogénico/oncogénico

Parte III-F - Farmacodinamia

1 - Acções farmacodinâmicas relacionadas com as indicações terapêuticas propostas.

2 - Farmacodinamia geral.

3 - Interacções medicamentosas.

Parte III-G - Farmacocinética

1 - Farmacocinética após administração única.

2 - Farmacocinética após administração repetida.

3 - Distribuição no animal normal e em fêmeas grávidas (auto-radiografia).

4 - Biotransformação.

5 - Interações medicamentosas.

Parte III-H - Tolerância local, se aplicável

Parte III-Q - Outras informações

1 - Esta parte é destinada a informações não incluídas nas precedentes.

3 - O recurso a documentação bibliográfica deve ser justificada por perito.

Parte IV - Documentação clínica

Parte IV-A - Farmacologia humana

1 - Farmacodinamia: cada estudo comportará os elementos seguintes:

1.1 - Resumos.

1.2 - Descrição pormenorizada do protocolo ou do ensaio.

1.3 - Resultados, incluindo:

Características da população estudada;

Resultados em termos de eficácia;

Resultados clínicos e biológicos respeitantes à segurança do produto - é útil a representação de quadros com os resultados;

Análise dos resultados.

1.4 - Conclusões.

1.5 - Uma bibliografia, se for caso disso:

1.5.1 - Podem tornar-se necessários quadros recapitulando os estudos feitos, segundo uma ordem lógica.

2 - Farmacocinética:

2.1 - Devem ser apresentados os resultados dos ensaios relativamente às populações estudadas:

Voluntários sãos;

Doentes;

Grupos particulares de pacientes/condições patológicas especiais (idosos, insuficientes hepáticos ou renais).

2.2 - Cada estudo deverá conter os seguintes elementos:

2.2.1 - Resumo.

2.2.2 - Descrição pormenorizada do protocolo ou do ensaio.

2.2.3 - Resultados.

2.2.4 - Conclusões.

2.2.5 - Bibliografia, se for caso disso.

Podem ser necessários quadros recapitulando os estudos feitos, segundo uma ordem lógica.

Parte IV-B - Documentação clínica

1 - A documentação clínica deve compreender uma descrição de todos os estudos efectuados, incluindo os estudos inacabados.

1.1 - Ensaios clínicos:

1.1.1 - Cada estudo comportará os seguintes elementos:

1.1.1.1 - Resumo.

1.1.1.2 - Descrição pormenorizada dos principais elementos do protocolo e dos métodos de análise ou o próprio protocolo.

1.1.1.3 - O relatório final ou intermédio, compreendendo:

As características da população estudada;

Os resultados em termos de eficácia:

Monitorização clínica e biológica;

Principais critérios de eficácia;

Outros critérios;

Resultados clínicos e biológicos respeitantes à segurança do produto;

Avaliação estatística dos resultados;

Dados individuais sobre os pacientes:

Dados tabelados sobre os pacientes, incluindo os resultados da monitorização clínica e laboratorial, apresentados de forma a possibilitar a referência a cada doente individualmente.

1.1.1.4 - Discussão.

1.1.1.5 - Conclusão.

1.1.1.6 - Em anexo, serão fornecidos os seguintes elementos:

O plano de investigação (se não estiver incluído em 1.1.1.2);

As fichas de observação ou notas;

Todos os dados individuais (se não estiverem incluídos em 1.1.1.3);

Qualquer bibliografia útil.

2 - Experiência após colocação no mercado, se disponível:

2.1 - Farmacovigilância e relatórios sobre as reacções adversas.

2.2 - Número de pacientes expostos.

3 - Experiência publicada e não publicada, além do previsto no n.º 1.1.

3.1 - Informações sobre os ensaios em curso e sobre os ensaios incompletos, explicando as razões da sua não conclusão.

3.2 - Qualquer outra informação.

Parte IV-Q - Outras informações

Parte V: Informações particulares

Parte V-A - Forma de apresentação

1 - Projecto de embalagem.

2 - Projecto de rótulo.

3 - Projecto de literatura interna.

Parte V-B - Amostras

1 - Lista e descrição das amostras que acompanham o pedido.

Parte V-C - Certificado da existência legal do laboratório fabricante

Parte V-D - Autorização(ões) de introdução no mercado

1 - Certificado de venda livre no país de origem e resumo das características do produto aprovado nesse país.

2 - Cópia dos certificados de autorização de venda concedidos noutros países.

3 - Outros países onde o medicamento foi autorizado.

Artigo 12.º

Suspensão ou revogação de autorização

1 - A DGAF, sempre que decida suspender ou revogar uma autorização de introdução no mercado de um medicamento de alta tecnologia, deve consultar o comité competente para esse efeito.

Visto e aprovado em Conselho de Ministros de 26 de Outubro de 1989. - Aníbal António Cavaco Silva - Maria Leonor Couceiro Pizarro Beleza de Mendonça Tavares.

Promulgado em 17 de Novembro de 1989.

Publique-se.

O Presidente da República, MÁRIO SOARES.

Referendado em 22 de Novembro de 1989.

O Primeiro-Ministro, Aníbal António Cavaco Silva.

ANEXO I

Lista dos medicamentos de alta tecnologia

A - Medicamentos resultantes dos seguintes métodos biotecnológicos:

B - Outros medicamentos de alta tecnologia:

Outros processos biotecnológicos que constituam uma inovação importante;

Medicamentos cuja nova forma de administração constitua uma inovação significativa;

Medicamentos contendo uma nova substância ou uma indicação inteiramente nova que apresente um interesse significativo no plano terapêutico;

Medicamentos novos à base de radioisótopos que apresentem um interesse significativo no plano terapêutico;

Medicamentos cujo fabrico se baseia em processos que apresentam um avanço técnico significativo, tais como a electroforese bidimensional em microgravidade.

ANEXO II

Formulário do pedido de introdução no mercado, de especialidades farmacêuticas

Parte I: Resumo do processo

I-A - Informações administrativas.

I-B - Resumo das características do produto.

I-C - Relatório dos peritos sobre:

Documentação química e farmacêutica.

Documentação toxicológica e farmacológica.

Documentação clínica.

Parte II: Documentação química, farmacêutica e biológica

II-A - Composição.

II-B - Processo de fabrico.

II-C - Controlo das matérias-primas.

II-D - Controlo dos produtos intermédios.

II-E - Controlo Do produto acabado.

II-F - Estabilidade.

II-Q - Outras informações.

Parte III: Documentação toxicológica e farmacológica

III-A - Toxicidade por administração única.

III-B - Toxicidade por administração repetida.

III-C - Estudos de reprodução.

III-D - Potencial mutagénico.

III-E - Potencial carcinogénico/oncogénico.

III-F - Farmacodinamia.

III-G - Farmacocinética.

III-H - Tolerância local.

III-Q - Outras informações.

Parte IV: Documentação clínica

IV-A - Farmacologia humana.

IV-B - Documentação clínica.

IV-Q - Outras informações.

Parte V: Informações particulares

V-A - Apresentação.

V-B - Amostras.

V-C - Autorização(ões) de fabrico.

V-D - Autorização(ões) de introdução no mercado.

Parte I: Resumo do processo

Parte I-A - Informações administrativas

1 - Denominação da especialidade farmacêutica.

2 - Forma farmacêutica, via de administração, dosagem e apresentação.

3 - Nome ou firma e morada do requerente.

4 - a) Nome e morada do responsável pela introdução no mercado da especialidade farmacêutica.

4 - b) Nome e morada do ou dos fabricantes que intervêm no processo (discriminando as fases do fabrico em que intervêm).

5 - Nome e morada do importador, se for o caso.

6 - Nome e morada do distribuidor, se for o caso.

7 - Conteúdo e número de volume da documentação fornecida para apoio do pedido.

8 - Data e assinatura do requerente.

Parte I-B - Resumo das características do produto

1 - Denominação da especialidade farmacêutica.

3 - Formas farmacêuticas e vias de administração.

4 - Propriedades farmacológicas e, sempre que se justifique elementos de toxicologia e de farmacocinética.

5 - Informações clínicas:

5.1 - Indicações terapêuticas.

5.2 - Contra-indicações.

5.3 - Reacções adversas, sua frequência e gravidade.

5.4 - Precauções especiais de emprego.

5.5 - Utilização em grávidas e lactantes.

5.6 - Interacções medicamentosas e outras.

5.7 - Posologia, modo de administração para adultos e, sempre que necessário, para crianças e ou idosos.

5.8 - Sobredosagem (sintomas, medidas de emergência, antídotos).

5.9 - Advertências.

5.10 - Efeitos sobre a capacidade de condução de veículos e uso de máquinas.

5.11 - Outros efeitos secundários.

6 - Informações farmacêuticas:

6.1 - Principais incompatibilidades.

6.2 - Prazo de validade do medicamento na embalagem original ou, se necessário, após reconstituição, ou após a sua primeira utilização.

6.3 - Condições de conservação.

6.4 - Natureza e conteúdo do recipiente.

6.5 - Nome ou firma e domicílio ou sede social do titular da autorização de introdução no mercado.

Parte I-C - Relatórios dos peritos

1 - Sobre documentação química e farmacêutica.

2 - Sobre documentação toxicológica e farmacológica.

3 - Sobre documentação clínica.

Parte II - Documentação química, farmacêutica e biológica

Parte II-A - Composição

1 - Composição da especialidade farmacêutica:

(ver documento original)

2 - Recipiente, sua natureza, composição qualitativa, processo de fecho e de abertura.

3 - Formulação(ões) utilizada(s) para os ensaios clínicos.

4 - Desenvolvimento galénico:

Parte II-B - Processo de fabrico

1 - Fórmula de fabrico (incluindo referência à dimensão do lote).

2 - Processo de fabrico (incluindo controlo durante o fabrico e as operações necessárias à obtenção da forma farmacêutica).

Parte II-C - Controlo das matérias-primas

1 - Princípios activos:

1.1 - Especificações e controlo de rotina:

1.1.1 - Princípios activos descritos numa farmacopeia.

1.1.2 - Princípios activos não descritos numa farmacopeia:

Caracterização;

Ensaios de identificação;

Ensaios de pureza:

Físicos;

Químicos;

Biológicos - imunológicos*.

Outros ensaios;

Doseamento e ou outra determinação da actividade*.

1.2 - Informação científica:

1.2.1 - Nomenclatura:

Denominação comum internacional (DCI);

Denominação química;

Outra denominação;

Código do laboratório.

1.2.2 - Descrição:

Estado físico;

Fórmula estrutural (incluindo a conformação para as macromoléculas);

Fórmula molecular;

Massa molecular relativa;

Poder rotatório.

1.2.3 - Produção:

Nome(s) e morada(s) do(s) fabricante(s) da substância activa;

Via de síntese ou de fabrico;

Meio de cultura e outros aditivos*;

Descrição do processo;

Solventes e reagentes;

Catalizadores;

Fases de purificação.

1.2.4 - Controlo de qualidade durante a síntese:

Matérias-primas;

Controlo sobre produtos intermédios, se os houver;

Lotes de estirpes ou clones (primários e secundários)*;

Constituintes do meio de cultura e outros aditivos;

Especificações dos materiais utilizados no processo de purificação.

1.2.5:

A) Desenvolvimento químico (para as substâncias activas químicas):

Demonstração da estrutura química via de síntese, produtos intermediários chave, análise elementar, espectro de massa, RMN, IR, UV, outros;

Isomerias potenciais;

Caracterização físico-química (solubilidade, características físicas, polimorfismo, pKa, pH, outros);

Validação e comentários sobre a escolha dos ensaios de rotina e dos padrões;

B) Desenvolvimento para as substâncias de origem biológica/biotecnológica activas*:

Vector de expressão, célula receptora, introdução do vector na célula receptora e estado do vector;

Estratégia de expressão;

Banco de estirpes ou clones primário;

Estabilidade das características célula receptora/vector mesmo no final do processo de fabrico;

Modificações pós-translacionais;

Demonstração da estrutura da substância activa;

Critérios biológicos e físico-químicos;

Validação analítica e comentários sobre a escolha dos métodos de análise e dos padrões.

1.2.6 - Impurezas:

Potenciais impurezas originadas no processo de síntese;

Métodos analíticos e seus limites de detecção;

Impurezas e desvios estruturais detectados;

Impurezas que possam resultar do sistema vector/célula receptora*;

Impurezas que possam aparecer no decurso do fabrico e da purificação;

Substâncias com desvios estruturais que possam aparecer quando da transcrição, da translação, ou nas fases pós-translacionais*.

1.2.7 - Análise do lote:

Lotes analisados (local e data de fabrico, dimensão do lote e utilização dos mesmos, incluindo os utilizados nos ensaios preclínicos e clínicos);

Resultados;

Padrões. Boletim de análise.

2 - Outros componentes:

2.1 - Especificações e controlo de rotina:

2.1.1 - Componentes descritos numa farmacopeia.

2.1.2 - Componentes não descritos numa farmacopeia:

Caracterização;

Ensaios de identificação;

Ensaios de pureza:

Físico;

Químico;

Biológicos/imunológicos*;

Outros ensaios;

Doseamento e ou outras determinações, se necessário.

2.2 - Documentação científica:

2.2.1 - Dados científicos, se necessário (por exemplo, excipientes utilizados pela primeira vez nos produtos farmacêuticos - v. II-C - 1.2).

3 - Materiais de embalagem (acondicionamento primário):

3.1 - Especificações e controlo de rotina:

Tipo de materiais;

Processo de junção dos materiais;

Especificações de qualidade, ensaios de rotina e métodos de controlo.

3.2 - Documentação científica:

Estudos de desenvolvimento dos materiais de embalagem;

Análise dos lotes;

Resultados.

N. B. - O asterisco (*) que se encontra nesta parte assinala as disposições específicas e ou adicionais aplicáveis aos produtos biológicos.

Parte II-D - Controlo dos produtos intermédios, se necessário

1 - Deve ser feita distinção entre o controlo durante o fabrico (parte II-B) e o controlo dos produtos intermédios.

Parte II-E - Controlo do produto acabado

1 - Especificações do produto e controlo de rotina:

1.1 - Especificações do produto (características gerais e padrões específicos).

1.2 - Métodos de análise:

1.2.1 - Devem ser descritos os métodos de identificação e de doseamento da ou das substâncias activas, tais como:

Ensaios de identificação;

Doseamento dos princípios activos;

Ensaios farmacotécnicos, por exemplo dissolução;

Ensaios de pureza.

1.2.2 - Identificação e doseamento dos excipientes, incluindo:

Ensaios de identificação para os corantes autorizados;

Determinação dos agentes de conservação antimicrobiana ou química (com indicação dos limites).

2 - Informação científica:

2.1 - Validação analítica e comentários sobre a escolha dos métodos de análise e dos padrões.

2.2 - Análise do lote:

Lotes controlados (data e local de fabrico, data do controlo, dimensão dos lotes e sua utilização);

Resultados;

Padrões. Boletim de análise.

Parte II-F - Estabilidade

1 - Ensaio de estabilidade do(s) princípio(s) activo(s):

Lotes controlados;

Metodologia geral dos ensaios:

Condições para os ensaios em decomposição acelerada;

Condições para os ensaios em tempo real;

Métodos analíticos:

Técnicas de doseamento e sua validação;

Doseamento dos produtos de decomposição;

Resultados dos ensaios;

Discussão dos resultados;

Conclusões:

Prazo de validade e condições de conservação.

2 - Ensaios de estabilidade do produto acabado:

Lotes controlados indicando o tipo de embalagem;

Metodologia geral dos ensaios:

Condições para os ensaios em decomposição acelerada;

Condições para os ensaios em tempo real;

Características estudadas:

Físicas;

Microbiológicas;

Químicas;

Da embalagem (interacção do recipiente e do fecho com o produto);

Métodos analíticos:

Técnicas de doseamento e sua validação;

Doseamento dos produtos de decomposição;

Resultados dos ensaios;

Discussão, interpretação dos resultados;

Conclusões:

Prazo de validade e condições de conservação;

Prazo de validade após reconstituição e ou primeira abertura;

Ensaios de estabilidade em curso.

Parte II-Q - Outras Informações

Parte III - Documentação toxicológica a farmacológica

1 - Para cada ensaio, devem ser fornecidas as seguintes informações:

1.1 - Animais utilizados: raça, origem, sexo, idade e peso.

1.2 - Produto utilizado: número de lote e qualidade.

1.3 - Condições experimentais, incluindo o regime alimentar e o biotério.

1.4 - Resultados.

Parte III-A - Toxicidade por administração única

Parte III-B - Toxicidade por administração repetida

1 - Ensaios de toxicidade subaguda (até três meses).

2 - Ensaios de toxicidade crónica (para além dos três meses).

Parte III-C - Estudos de reprodução

1 - Fertilidade e capacidade geral de reprodução.

2 - Embriotoxicidade.

3 - Toxicidade peri e pós-natal.

Parte III-D - Potencial mutagénico

1 - In vitro.

2 - In vivo.

Parte III-E - Potencial carcinogénico/oncogénico

Parte III-F - Farmacodinamia

1 - Acções farmacodinâmicas relacionadas com as indicações terapêuticas propostas.

2 - Farmacodinamia geral.

3 - Interacções medicamentosas.

Parte III-G - Farmacocinética

1 - Farmacocinética após administração única.

2 - Farmacocinética após administração repetida.

3 - Distribuição no animal normal e em fêmeas grávidas (auto-radiografia).

4 - Biotransformação.

5 - Interações medicamentosas.

Parte III-H - Tolerância local, se aplicável

Parte III-Q - Outras informações

1 - Esta parte é destinada a informações não incluídas nas precedentes.

3 - O recurso a documentação bibliográfica deve ser justificada por perito.

Parte IV - Documentação clínica

Parte IV-A - Farmacologia humana

1 - Farmacodinamia: cada estudo comportará os elementos seguintes:

1.1 - Resumos.

1.2 - Descrição pormenorizada do protocolo ou do ensaio.

1.3 - Resultados, incluindo:

Características da população estudada;

Resultados em termos de eficácia;

Resultados clínicos e biológicos respeitantes à segurança do produto - é útil a representação de quadros com os resultados;

Análise dos resultados.

1.4 - Conclusões.

1.5 - Uma bibliografia, se for caso disso:

1.5.1 - Podem tornar-se necessários quadros recapitulando os estudos feitos, segundo uma ordem lógica.

2 - Farmacocinética:

2.1 - Devem ser apresentados os resultados dos ensaios relativamente às populações estudadas:

Voluntários sãos;

Doentes;

Grupos particulares de pacientes/condições patológicas especiais (idosos, insuficientes hepáticos ou renais).

2.2 - Cada estudo deverá conter os seguintes elementos:

2.2.1 - Resumo.

2.2.2 - Descrição pormenorizada do protocolo ou do ensaio.

2.2.3 - Resultados.

2.2.4 - Conclusões.

2.2.5 - Bibliografia, se for caso disso.

Podem ser necessários quadros recapitulando os estudos feitos, segundo uma ordem lógica.

Parte IV-B - Documentação clínica

1 - A documentação clínica deve compreender uma descrição de todos os estudos efectuados, incluindo os estudos inacabados.

1.1 - Ensaios clínicos:

1.1.1 - Cada estudo comportará os seguintes elementos:

1.1.1.1 - Resumo.

1.1.1.2 - Descrição pormenorizada dos principais elementos do protocolo e dos métodos de análise ou o próprio protocolo.

1.1.1.3 - O relatório final ou intermédio, compreendendo:

As características da população estudada;

Os resultados em termos de eficácia:

Monitorização clínica e biológica;

Principais critérios de eficácia;

Outros critérios;

Resultados clínicos e biológicos respeitantes à segurança do produto;

Avaliação estatística dos resultados;

Dados individuais sobre os pacientes:

Dados tabelados sobre os pacientes, incluindo os resultados da monitorização clínica e laboratorial, apresentados de forma a possibilitar a referência a cada doente individualmente.

1.1.1.4 - Discussão.

1.1.1.5 - Conclusão.

1.1.1.6 - Em anexo, serão fornecidos os seguintes elementos:

O plano de investigação (se não estiver incluído em 1.1.1.2);

As fichas de observação ou notas;

Todos os dados individuais (se não estiverem incluídos em 1.1.1.3);

Qualquer bibliografia útil.

2 - Experiência após colocação no mercado, se disponível:

2.1 - Farmacovigilância e relatórios sobre as reacções adversas.

2.2 - Número de pacientes expostos.

3 - Experiência publicada e não publicada, além do previsto no n.º 1.1.

3.1 - Informações sobre os ensaios em curso e sobre os ensaios incompletos, explicando as razões da sua não conclusão.

3.2 - Qualquer outra informação.

Parte IV-Q - Outras informações

Parte V: Informações particulares

Parte V-A - Forma de apresentação

1 - Projecto de embalagem.

2 - Projecto de rótulo.

3 - Projecto de literatura interna.

Parte V-B - Amostras

1 - Lista e descrição das amostras que acompanham o pedido.

Parte V-C - Certificado da existência legal do laboratório fabricante

Parte V-D - Autorização(ões) de introdução no mercado

1 - Certificado de venda livre no país de origem e resumo das características do produto aprovado nesse país.

2 - Cópia dos certificados de autorização de venda concedidos noutros países.

3 - Outros países onde o medicamento foi autorizado.