1 - A DGAF, sempre que decida suspender ou revogar uma autorização de introdução no mercado de um medicamento de alta tecnologia, deve consultar o comité competente para esse efeito.
2 - Em caso de urgência, a DGAF pode suspender a autorização de comercialização sem aguardar o prazo fixado pelo comité competente para emissão do respectivo parecer, desde que o informe imediatamente do facto, indicando os motivos de suspensão e justificando a urgência da medida.
Visto e aprovado em Conselho de Ministros de 26 de Outubro de 1989. - Aníbal António Cavaco Silva - Maria Leonor Couceiro Pizarro Beleza de Mendonça Tavares.
Promulgado em 17 de Novembro de 1989.
Publique-se.
O Presidente da República, MÁRIO SOARES.
Referendado em 22 de Novembro de 1989.
O Primeiro-Ministro, Aníbal António Cavaco Silva.
ANEXO I
Lista dos medicamentos de alta tecnologia
A - Medicamentos resultantes dos seguintes métodos biotecnológicos:
Expressão controlada de genes responsáveis pela síntese de proteínas biologicamente activas em células procarióticas e eucarióticas, incluindo, neste caso, células transformadas de mamíferos.
B - Outros medicamentos de alta tecnologia:
Outros processos biotecnológicos que constituam uma inovação importante;
Medicamentos cuja nova forma de administração constitua uma inovação significativa;
Medicamentos contendo uma nova substância ou uma indicação inteiramente nova que apresente um interesse significativo no plano terapêutico;
Medicamentos novos à base de radioisótopos que apresentem um interesse significativo no plano terapêutico;
Medicamentos cujo fabrico se baseia em processos que apresentam um avanço técnico significativo, tais como a electroforese bidimensional em microgravidade.
ANEXO II
Formulário do pedido de introdução no mercado, de especialidades farmacêuticas
Parte I: Resumo do processo
I-A - Informações administrativas.
I-B - Resumo das características do produto.
I-C - Relatório dos peritos sobre:
Documentação química e farmacêutica.
Documentação toxicológica e farmacológica.
Documentação clínica.
Parte II: Documentação química, farmacêutica e biológica
II-A - Composição.
II-B - Processo de fabrico.
II-C - Controlo das matérias-primas.
II-D - Controlo dos produtos intermédios.
II-E - Controlo Do produto acabado.
II-F - Estabilidade.
II-Q - Outras informações.
Parte III: Documentação toxicológica e farmacológica
III-A - Toxicidade por administração única.
III-B - Toxicidade por administração repetida.
III-C - Estudos de reprodução.
III-D - Potencial mutagénico.
III-E - Potencial carcinogénico/oncogénico.
III-F - Farmacodinamia.
III-G - Farmacocinética.
III-H - Tolerância local.
III-Q - Outras informações.
Parte IV: Documentação clínica
IV-A - Farmacologia humana.
IV-B - Documentação clínica.
IV-Q - Outras informações.
Parte V: Informações particulares
V-A - Apresentação.
V-B - Amostras.
V-C - Autorização(ões) de fabrico.
V-D - Autorização(ões) de introdução no mercado.
Parte I: Resumo do processo
Parte I-A - Informações administrativas
1 - Denominação da especialidade farmacêutica.
2 - Forma farmacêutica, via de administração, dosagem e apresentação.
3 - Nome ou firma e morada do requerente.
4 - a) Nome e morada do responsável pela introdução no mercado da especialidade farmacêutica.
4 - b) Nome e morada do ou dos fabricantes que intervêm no processo (discriminando as fases do fabrico em que intervêm).
5 - Nome e morada do importador, se for o caso.
6 - Nome e morada do distribuidor, se for o caso.
7 - Conteúdo e número de volume da documentação fornecida para apoio do pedido.
8 - Data e assinatura do requerente.
Parte I-B - Resumo das características do produto
1 - Denominação da especialidade farmacêutica.
2 - Composição qualitativa e quantitativa em princípios activos e em constituintes do excipiente, expressos pelas denominações comuns internacionais recomendadas pela OMS, sempre que estas existam, ou, na sua falta, as denominações usuais ou, ainda, a constituição química.
3 - Formas farmacêuticas e vias de administração.
4 - Propriedades farmacológicas e, sempre que se justifique elementos de toxicologia e de farmacocinética.
5 - Informações clínicas:
5.1 - Indicações terapêuticas.
5.2 - Contra-indicações.
5.3 - Reacções adversas, sua frequência e gravidade.
5.4 - Precauções especiais de emprego.
5.5 - Utilização em grávidas e lactantes.
5.6 - Interacções medicamentosas e outras.
5.7 - Posologia, modo de administração para adultos e, sempre que necessário, para crianças e ou idosos.
5.8 - Sobredosagem (sintomas, medidas de emergência, antídotos).
5.9 - Advertências.
5.10 - Efeitos sobre a capacidade de condução de veículos e uso de máquinas.
5.11 - Outros efeitos secundários.
6 - Informações farmacêuticas:
6.1 - Principais incompatibilidades.
6.2 - Prazo de validade do medicamento na embalagem original ou, se necessário, após reconstituição, ou após a sua primeira utilização.
6.3 - Condições de conservação.
6.4 - Natureza e conteúdo do recipiente.
6.5 - Nome ou firma e domicílio ou sede social do titular da autorização de introdução no mercado.
Parte I-C - Relatórios dos peritos
1 - Sobre documentação química e farmacêutica.
2 - Sobre documentação toxicológica e farmacológica.
3 - Sobre documentação clínica.
Parte II - Documentação química, farmacêutica e biológica
Parte II-A - Composição
1 - Composição da especialidade farmacêutica:
(ver documento original)
2 - Recipiente, sua natureza, composição qualitativa, processo de fecho e de abertura.
3 - Formulação(ões) utilizada(s) para os ensaios clínicos.
4 - Desenvolvimento galénico:
4.1 - Justificação da escolha da composição, dos componentes e do recipiente, se necessário com dados relativos ao desenvolvimento galénico. Doses superiores às rotuladas, quando utilizadas, devem ser justificadas. Deverão ser descritos com pormenor os ensaios realizados durante o desenvolvimento galénico, tais como ensaios de dissolução in vitro de formas sólidas.
Parte II-B - Processo de fabrico
1 - Fórmula de fabrico (incluindo referência à dimensão do lote).
2 - Processo de fabrico (incluindo controlo durante o fabrico e as operações necessárias à obtenção da forma farmacêutica).
3 - Validação do processo quando for usado um método de fabrico não convencional ou que seja fundamental para a qualidade do produto (dados experimentais mostrando que o processo de fabrico, com utilização de matérias-primas da qualidade testada e o equipamento específico mais indicado, dará origem a um medicamento com a qualidade desejada).
Parte II-C - Controlo das matérias-primas
1 - Princípios activos:
1.1 - Especificações e controlo de rotina:
1.1.1 - Princípios activos descritos numa farmacopeia.
1.1.2 - Princípios activos não descritos numa farmacopeia:
Caracterização;
Ensaios de identificação;
Ensaios de pureza:
Físicos;
Químicos;
Biológicos - imunológicos*.
Outros ensaios;
Doseamento e ou outra determinação da actividade*.
1.2 - Informação científica:
1.2.1 - Nomenclatura:
Denominação comum internacional (DCI);
Denominação química;
Outra denominação;
Código do laboratório.
1.2.2 - Descrição:
Estado físico;
Fórmula estrutural (incluindo a conformação para as macromoléculas);
Fórmula molecular;
Massa molecular relativa;
Poder rotatório.
1.2.3 - Produção:
Nome(s) e morada(s) do(s) fabricante(s) da substância activa;
Via de síntese ou de fabrico;
Meio de cultura e outros aditivos*;
Descrição do processo;
Solventes e reagentes;
Catalizadores;
Fases de purificação.
1.2.4 - Controlo de qualidade durante a síntese:
Matérias-primas;
Controlo sobre produtos intermédios, se os houver;
Lotes de estirpes ou clones (primários e secundários)*;
Constituintes do meio de cultura e outros aditivos;
Especificações dos materiais utilizados no processo de purificação.
1.2.5:
A) Desenvolvimento químico (para as substâncias activas químicas):
Demonstração da estrutura química via de síntese, produtos intermediários chave, análise elementar, espectro de massa, RMN, IR, UV, outros;
Isomerias potenciais;
Caracterização físico-química (solubilidade, características físicas, polimorfismo, pKa, pH, outros);
Validação e comentários sobre a escolha dos ensaios de rotina e dos padrões;
B) Desenvolvimento para as substâncias de origem biológica/biotecnológica activas*:
Vector de expressão, célula receptora, introdução do vector na célula receptora e estado do vector;
Estratégia de expressão;
Banco de estirpes ou clones primário;
Estabilidade das características célula receptora/vector mesmo no final do processo de fabrico;
Modificações pós-translacionais;
Demonstração da estrutura da substância activa;
Critérios biológicos e físico-químicos;
Validação analítica e comentários sobre a escolha dos métodos de análise e dos padrões.
1.2.6 - Impurezas:
Potenciais impurezas originadas no processo de síntese;
Métodos analíticos e seus limites de detecção;
Impurezas e desvios estruturais detectados;
Impurezas que possam resultar do sistema vector/célula receptora*;
Impurezas que possam aparecer no decurso do fabrico e da purificação;
Substâncias com desvios estruturais que possam aparecer quando da transcrição, da translação, ou nas fases pós-translacionais*.
1.2.7 - Análise do lote:
Lotes analisados (local e data de fabrico, dimensão do lote e utilização dos mesmos, incluindo os utilizados nos ensaios preclínicos e clínicos);
Resultados;
Padrões. Boletim de análise.
2 - Outros componentes:
2.1 - Especificações e controlo de rotina:
2.1.1 - Componentes descritos numa farmacopeia.
2.1.2 - Componentes não descritos numa farmacopeia:
Caracterização;
Ensaios de identificação;
Ensaios de pureza:
Físico;
Químico;
Biológicos/imunológicos*;
Outros ensaios;
Doseamento e ou outras determinações, se necessário.
2.2 - Documentação científica:
2.2.1 - Dados científicos, se necessário (por exemplo, excipientes utilizados pela primeira vez nos produtos farmacêuticos - v. II-C - 1.2).
3 - Materiais de embalagem (acondicionamento primário):
3.1 - Especificações e controlo de rotina:
Tipo de materiais;
Processo de junção dos materiais;
Especificações de qualidade, ensaios de rotina e métodos de controlo.
3.2 - Documentação científica:
Estudos de desenvolvimento dos materiais de embalagem;
Análise dos lotes;
Resultados.
N. B. - O asterisco (*) que se encontra nesta parte assinala as disposições específicas e ou adicionais aplicáveis aos produtos biológicos.
Parte II-D - Controlo dos produtos intermédios, se necessário
1 - Deve ser feita distinção entre o controlo durante o fabrico (parte II-B) e o controlo dos produtos intermédios.
Parte II-E - Controlo do produto acabado
1 - Especificações do produto e controlo de rotina:
1.1 - Especificações do produto (características gerais e padrões específicos).
1.2 - Métodos de análise:
1.2.1 - Devem ser descritos os métodos de identificação e de doseamento da ou das substâncias activas, tais como:
Ensaios de identificação;
Doseamento dos princípios activos;
Ensaios farmacotécnicos, por exemplo dissolução;
Ensaios de pureza.
1.2.2 - Identificação e doseamento dos excipientes, incluindo:
Ensaios de identificação para os corantes autorizados;
Determinação dos agentes de conservação antimicrobiana ou química (com indicação dos limites).
2 - Informação científica:
2.1 - Validação analítica e comentários sobre a escolha dos métodos de análise e dos padrões.
2.2 - Análise do lote:
Lotes controlados (data e local de fabrico, data do controlo, dimensão dos lotes e sua utilização);
Resultados;
Padrões. Boletim de análise.
Parte II-F - Estabilidade
1 - Ensaio de estabilidade do(s) princípio(s) activo(s):
Lotes controlados;
Metodologia geral dos ensaios:
Condições para os ensaios em decomposição acelerada;
Condições para os ensaios em tempo real;
Métodos analíticos:
Técnicas de doseamento e sua validação;
Doseamento dos produtos de decomposição;
Resultados dos ensaios;
Discussão dos resultados;
Conclusões:
Prazo de validade e condições de conservação.
2 - Ensaios de estabilidade do produto acabado:
Lotes controlados indicando o tipo de embalagem;
Metodologia geral dos ensaios:
Condições para os ensaios em decomposição acelerada;
Condições para os ensaios em tempo real;
Características estudadas:
Físicas;
Microbiológicas;
Químicas;
Da embalagem (interacção do recipiente e do fecho com o produto);
Métodos analíticos:
Técnicas de doseamento e sua validação;
Doseamento dos produtos de decomposição;
Resultados dos ensaios;
Discussão, interpretação dos resultados;
Conclusões:
Prazo de validade e condições de conservação;
Prazo de validade após reconstituição e ou primeira abertura;
Ensaios de estabilidade em curso.
Parte II-Q - Outras Informações
1 - Esta parte é reservada às informações não incluídas nas partes precedentes, por exemplo os métodos analíticos utilizados nos ensaios de desenvolvimento galénico do produto ou os estudos respeitantes ao metabolismo e à biodisponibilidade.
Parte III - Documentação toxicológica a farmacológica
1 - Para cada ensaio, devem ser fornecidas as seguintes informações:
1.1 - Animais utilizados: raça, origem, sexo, idade e peso.
1.2 - Produto utilizado: número de lote e qualidade.
1.3 - Condições experimentais, incluindo o regime alimentar e o biotério.
1.4 - Resultados.
Parte III-A - Toxicidade por administração única
Parte III-B - Toxicidade por administração repetida
1 - Ensaios de toxicidade subaguda (até três meses).
2 - Ensaios de toxicidade crónica (para além dos três meses).
Parte III-C - Estudos de reprodução
1 - Fertilidade e capacidade geral de reprodução.
2 - Embriotoxicidade.
3 - Toxicidade peri e pós-natal.
Parte III-D - Potencial mutagénico
1 - In vitro.
2 - In vivo.
Parte III-E - Potencial carcinogénico/oncogénico
Parte III-F - Farmacodinamia
1 - Acções farmacodinâmicas relacionadas com as indicações terapêuticas propostas.
2 - Farmacodinamia geral.
3 - Interacções medicamentosas.
Parte III-G - Farmacocinética
1 - Farmacocinética após administração única.
2 - Farmacocinética após administração repetida.
3 - Distribuição no animal normal e em fêmeas grávidas (auto-radiografia).
4 - Biotransformação.
5 - Interações medicamentosas.
Parte III-H - Tolerância local, se aplicável
Parte III-Q - Outras informações
1 - Esta parte é destinada a informações não incluídas nas precedentes.
3 - O recurso a documentação bibliográfica deve ser justificada por perito.
Parte IV - Documentação clínica
Parte IV-A - Farmacologia humana
1 - Farmacodinamia: cada estudo comportará os elementos seguintes:
1.1 - Resumos.
1.2 - Descrição pormenorizada do protocolo ou do ensaio.
1.3 - Resultados, incluindo:
Características da população estudada;
Resultados em termos de eficácia;
Resultados clínicos e biológicos respeitantes à segurança do produto - é útil a representação de quadros com os resultados;
Análise dos resultados.
1.4 - Conclusões.
1.5 - Uma bibliografia, se for caso disso:
1.5.1 - Podem tornar-se necessários quadros recapitulando os estudos feitos, segundo uma ordem lógica.
2 - Farmacocinética:
2.1 - Devem ser apresentados os resultados dos ensaios relativamente às populações estudadas:
Voluntários sãos;
Doentes;
Grupos particulares de pacientes/condições patológicas especiais (idosos, insuficientes hepáticos ou renais).
2.2 - Cada estudo deverá conter os seguintes elementos:
2.2.1 - Resumo.
2.2.2 - Descrição pormenorizada do protocolo ou do ensaio.
2.2.3 - Resultados.
2.2.4 - Conclusões.
2.2.5 - Bibliografia, se for caso disso.
Podem ser necessários quadros recapitulando os estudos feitos, segundo uma ordem lógica.
Parte IV-B - Documentação clínica
1 - A documentação clínica deve compreender uma descrição de todos os estudos efectuados, incluindo os estudos inacabados.
1.1 - Ensaios clínicos:
1.1.1 - Cada estudo comportará os seguintes elementos:
1.1.1.1 - Resumo.
1.1.1.2 - Descrição pormenorizada dos principais elementos do protocolo e dos métodos de análise ou o próprio protocolo.
1.1.1.3 - O relatório final ou intermédio, compreendendo:
As características da população estudada;
Os resultados em termos de eficácia:
Monitorização clínica e biológica;
Principais critérios de eficácia;
Outros critérios;
Resultados clínicos e biológicos respeitantes à segurança do produto;
Avaliação estatística dos resultados;
Dados individuais sobre os pacientes:
Dados tabelados sobre os pacientes, incluindo os resultados da monitorização clínica e laboratorial, apresentados de forma a possibilitar a referência a cada doente individualmente.
1.1.1.4 - Discussão.
1.1.1.5 - Conclusão.
1.1.1.6 - Em anexo, serão fornecidos os seguintes elementos:
O plano de investigação (se não estiver incluído em 1.1.1.2);
As fichas de observação ou notas;
Todos os dados individuais (se não estiverem incluídos em 1.1.1.3);
Qualquer bibliografia útil.
2 - Experiência após colocação no mercado, se disponível:
2.1 - Farmacovigilância e relatórios sobre as reacções adversas.
2.2 - Número de pacientes expostos.
3 - Experiência publicada e não publicada, além do previsto no n.º 1.1.
3.1 - Informações sobre os ensaios em curso e sobre os ensaios incompletos, explicando as razões da sua não conclusão.
3.2 - Qualquer outra informação.
Parte IV-Q - Outras informações
Parte V: Informações particulares
Parte V-A - Forma de apresentação
1 - Projecto de embalagem.
2 - Projecto de rótulo.
3 - Projecto de literatura interna.
Parte V-B - Amostras
1 - Lista e descrição das amostras que acompanham o pedido.
Parte V-C - Certificado da existência legal do laboratório fabricante
Parte V-D - Autorização(ões) de introdução no mercado
1 - Certificado de venda livre no país de origem e resumo das características do produto aprovado nesse país.
2 - Cópia dos certificados de autorização de venda concedidos noutros países.
3 - Outros países onde o medicamento foi autorizado.