Decreto-Lei n.º 421/89

O presente diploma destina-se a definir as regras relativas à autorização de introdução no mercado dos medicamentos de alta tecnologia, nomeadamente os resultantes da biotecnologia.

O presente diploma aplica-se aos medicamentos constantes das listas A e B que constituem o seu anexo I, que dele faz parte integrante.

No caso de dispensa da consulta aos comités a que se refere o artigo anterior, o requerente não fica obrigado a fornecer os resultados dos ensaios farmacológicos e toxicológicos ou os resultados dos ensaios clínicos se puder demonstrar:

1 - A DGAF, sempre que decida suspender ou revogar uma autorização de introdução no mercado de um medicamento de alta tecnologia, deve consultar o comité competente para esse efeito.

2 - Em caso de urgência, a DGAF pode suspender a autorização de comercialização sem aguardar o prazo fixado pelo comité competente para emissão do respectivo parecer, desde que o informe imediatamente do facto, indicando os motivos de suspensão e justificando a urgência da medida.

Visto e aprovado em Conselho de Ministros de 26 de Outubro de 1989. - Aníbal António Cavaco Silva - Maria Leonor Couceiro Pizarro Beleza de Mendonça Tavares.

Promulgado em 17 de Novembro de 1989.

Publique-se.

O Presidente da República, MÁRIO SOARES.

Referendado em 22 de Novembro de 1989.

O Primeiro-Ministro, Aníbal António Cavaco Silva.

ANEXO I

Lista dos medicamentos de alta tecnologia

A - Medicamentos resultantes dos seguintes métodos biotecnológicos:

Expressão controlada de genes responsáveis pela síntese de proteínas biologicamente activas em células procarióticas e eucarióticas, incluindo, neste caso, células transformadas de mamíferos.

B - Outros medicamentos de alta tecnologia:

Outros processos biotecnológicos que constituam uma inovação importante;

Medicamentos cuja nova forma de administração constitua uma inovação significativa;

Medicamentos contendo uma nova substância ou uma indicação inteiramente nova que apresente um interesse significativo no plano terapêutico;

Medicamentos novos à base de radioisótopos que apresentem um interesse significativo no plano terapêutico;

Medicamentos cujo fabrico se baseia em processos que apresentam um avanço técnico significativo, tais como a electroforese bidimensional em microgravidade.

ANEXO II

Formulário do pedido de introdução no mercado, de especialidades farmacêuticas

Parte I: Resumo do processo

I-A - Informações administrativas.

I-B - Resumo das características do produto.

I-C - Relatório dos peritos sobre:

Documentação química e farmacêutica.

Documentação toxicológica e farmacológica.

Documentação clínica.

Parte II: Documentação química, farmacêutica e biológica

II-A - Composição.

II-B - Processo de fabrico.

II-C - Controlo das matérias-primas.

II-D - Controlo dos produtos intermédios.

II-E - Controlo Do produto acabado.

II-F - Estabilidade.

II-Q - Outras informações.

Parte III: Documentação toxicológica e farmacológica

III-A - Toxicidade por administração única.

III-B - Toxicidade por administração repetida.

III-C - Estudos de reprodução.

III-D - Potencial mutagénico.

III-E - Potencial carcinogénico/oncogénico.

III-F - Farmacodinamia.

III-G - Farmacocinética.

III-H - Tolerância local.

III-Q - Outras informações.

Parte IV: Documentação clínica

IV-A - Farmacologia humana.

IV-B - Documentação clínica.

IV-Q - Outras informações.

Parte V: Informações particulares

V-A - Apresentação.

V-B - Amostras.

V-C - Autorização(ões) de fabrico.

V-D - Autorização(ões) de introdução no mercado.

Parte I: Resumo do processo

1 - Denominação da especialidade farmacêutica.

2 - Forma farmacêutica, via de administração, dosagem e apresentação.

3 - Nome ou firma e morada do requerente.

4 - a) Nome e morada do responsável pela introdução no mercado da especialidade farmacêutica.

4 - b) Nome e morada do ou dos fabricantes que intervêm no processo (discriminando as fases do fabrico em que intervêm).

5 - Nome e morada do importador, se for o caso.

6 - Nome e morada do distribuidor, se for o caso.

7 - Conteúdo e número de volume da documentação fornecida para apoio do pedido.

8 - Data e assinatura do requerente.

1 - Denominação da especialidade farmacêutica.

2 - Composição qualitativa e quantitativa em princípios activos e em constituintes do excipiente, expressos pelas denominações comuns internacionais recomendadas pela OMS, sempre que estas existam, ou, na sua falta, as denominações usuais ou, ainda, a constituição química.

3 - Formas farmacêuticas e vias de administração.

4 - Propriedades farmacológicas e, sempre que se justifique elementos de toxicologia e de farmacocinética.

5 - Informações clínicas:

5.1 - Indicações terapêuticas.

5.2 - Contra-indicações.

5.3 - Reacções adversas, sua frequência e gravidade.

5.4 - Precauções especiais de emprego.

5.5 - Utilização em grávidas e lactantes.

5.6 - Interacções medicamentosas e outras.

5.7 - Posologia, modo de administração para adultos e, sempre que necessário, para crianças e ou idosos.

5.8 - Sobredosagem (sintomas, medidas de emergência, antídotos).

5.9 - Advertências.

5.10 - Efeitos sobre a capacidade de condução de veículos e uso de máquinas.

5.11 - Outros efeitos secundários.

6 - Informações farmacêuticas:

6.1 - Principais incompatibilidades.

6.2 - Prazo de validade do medicamento na embalagem original ou, se necessário, após reconstituição, ou após a sua primeira utilização.

6.3 - Condições de conservação.

6.4 - Natureza e conteúdo do recipiente.

6.5 - Nome ou firma e domicílio ou sede social do titular da autorização de introdução no mercado.

1 - Sobre documentação química e farmacêutica.

2 - Sobre documentação toxicológica e farmacológica.

3 - Sobre documentação clínica.

1 - Composição da especialidade farmacêutica:

(ver documento original)

2 - Recipiente, sua natureza, composição qualitativa, processo de fecho e de abertura.

3 - Formulação(ões) utilizada(s) para os ensaios clínicos.

4 - Desenvolvimento galénico:

4.1 - Justificação da escolha da composição, dos componentes e do recipiente, se necessário com dados relativos ao desenvolvimento galénico. Doses superiores às rotuladas, quando utilizadas, devem ser justificadas. Deverão ser descritos com pormenor os ensaios realizados durante o desenvolvimento galénico, tais como ensaios de dissolução in vitro de formas sólidas.

1 - Fórmula de fabrico (incluindo referência à dimensão do lote).

2 - Processo de fabrico (incluindo controlo durante o fabrico e as operações necessárias à obtenção da forma farmacêutica).

3 - Validação do processo quando for usado um método de fabrico não convencional ou que seja fundamental para a qualidade do produto (dados experimentais mostrando que o processo de fabrico, com utilização de matérias-primas da qualidade testada e o equipamento específico mais indicado, dará origem a um medicamento com a qualidade desejada).

1 - Princípios activos:

1.1 - Especificações e controlo de rotina:

1.1.1 - Princípios activos descritos numa farmacopeia.

1.1.2 - Princípios activos não descritos numa farmacopeia:

Caracterização;

Ensaios de identificação;

Ensaios de pureza:

Físicos;

Químicos;

Biológicos - imunológicos*.

Outros ensaios;

Doseamento e ou outra determinação da actividade*.

1.2 - Informação científica:

1.2.1 - Nomenclatura:

Denominação comum internacional (DCI);

Denominação química;

Outra denominação;

Código do laboratório.

1.2.2 - Descrição:

Estado físico;

Fórmula estrutural (incluindo a conformação para as macromoléculas);

Fórmula molecular;

Massa molecular relativa;

Poder rotatório.

1.2.3 - Produção:

Nome(s) e morada(s) do(s) fabricante(s) da substância activa;

Via de síntese ou de fabrico;

Meio de cultura e outros aditivos*;

Descrição do processo;

Solventes e reagentes;

Catalizadores;

Fases de purificação.

1.2.4 - Controlo de qualidade durante a síntese:

Matérias-primas;

Controlo sobre produtos intermédios, se os houver;

Lotes de estirpes ou clones (primários e secundários)*;

Constituintes do meio de cultura e outros aditivos;

Especificações dos materiais utilizados no processo de purificação.

1.2.5:

A) Desenvolvimento químico (para as substâncias activas químicas):

Demonstração da estrutura química via de síntese, produtos intermediários chave, análise elementar, espectro de massa, RMN, IR, UV, outros;

Isomerias potenciais;

Caracterização físico-química (solubilidade, características físicas, polimorfismo, pKa, pH, outros);

Validação e comentários sobre a escolha dos ensaios de rotina e dos padrões;

B) Desenvolvimento para as substâncias de origem biológica/biotecnológica activas*:

Vector de expressão, célula receptora, introdução do vector na célula receptora e estado do vector;

Estratégia de expressão;

Banco de estirpes ou clones primário;

Estabilidade das características célula receptora/vector mesmo no final do processo de fabrico;

Modificações pós-translacionais;

Demonstração da estrutura da substância activa;

Critérios biológicos e físico-químicos;

Validação analítica e comentários sobre a escolha dos métodos de análise e dos padrões.

1.2.6 - Impurezas:

Potenciais impurezas originadas no processo de síntese;

Métodos analíticos e seus limites de detecção;

Impurezas e desvios estruturais detectados;

Impurezas que possam resultar do sistema vector/célula receptora*;

Impurezas que possam aparecer no decurso do fabrico e da purificação;

Substâncias com desvios estruturais que possam aparecer quando da transcrição, da translação, ou nas fases pós-translacionais*.

1.2.7 - Análise do lote:

Lotes analisados (local e data de fabrico, dimensão do lote e utilização dos mesmos, incluindo os utilizados nos ensaios preclínicos e clínicos);

Resultados;

Padrões. Boletim de análise.

2 - Outros componentes:

2.1 - Especificações e controlo de rotina:

2.1.1 - Componentes descritos numa farmacopeia.

2.1.2 - Componentes não descritos numa farmacopeia:

Caracterização;

Ensaios de identificação;

Ensaios de pureza:

Físico;

Químico;

Biológicos/imunológicos*;

Outros ensaios;

Doseamento e ou outras determinações, se necessário.

2.2 - Documentação científica:

2.2.1 - Dados científicos, se necessário (por exemplo, excipientes utilizados pela primeira vez nos produtos farmacêuticos - v. II-C - 1.2).

3 - Materiais de embalagem (acondicionamento primário):

3.1 - Especificações e controlo de rotina:

Tipo de materiais;

Processo de junção dos materiais;

Especificações de qualidade, ensaios de rotina e métodos de controlo.

3.2 - Documentação científica:

Estudos de desenvolvimento dos materiais de embalagem;

Análise dos lotes;

Resultados.

N. B. - O asterisco (*) que se encontra nesta parte assinala as disposições específicas e ou adicionais aplicáveis aos produtos biológicos.

1 - Deve ser feita distinção entre o controlo durante o fabrico (parte II-B) e o controlo dos produtos intermédios.

1 - Especificações do produto e controlo de rotina:

1.1 - Especificações do produto (características gerais e padrões específicos).

1.2 - Métodos de análise:

1.2.1 - Devem ser descritos os métodos de identificação e de doseamento da ou das substâncias activas, tais como:

Ensaios de identificação;

Doseamento dos princípios activos;

Ensaios farmacotécnicos, por exemplo dissolução;

Ensaios de pureza.

1.2.2 - Identificação e doseamento dos excipientes, incluindo:

Ensaios de identificação para os corantes autorizados;

Determinação dos agentes de conservação antimicrobiana ou química (com indicação dos limites).

2 - Informação científica:

2.1 - Validação analítica e comentários sobre a escolha dos métodos de análise e dos padrões.

2.2 - Análise do lote:

Lotes controlados (data e local de fabrico, data do controlo, dimensão dos lotes e sua utilização);

Resultados;

Padrões. Boletim de análise.

1 - Ensaio de estabilidade do(s) princípio(s) activo(s):

Lotes controlados;

Metodologia geral dos ensaios:

Condições para os ensaios em decomposição acelerada;

Condições para os ensaios em tempo real;

Métodos analíticos:

Técnicas de doseamento e sua validação;

Doseamento dos produtos de decomposição;

Resultados dos ensaios;

Discussão dos resultados;

Conclusões:

Prazo de validade e condições de conservação.

2 - Ensaios de estabilidade do produto acabado:

Lotes controlados indicando o tipo de embalagem;

Metodologia geral dos ensaios:

Condições para os ensaios em decomposição acelerada;

Condições para os ensaios em tempo real;

Características estudadas:

Físicas;

Microbiológicas;

Químicas;

Da embalagem (interacção do recipiente e do fecho com o produto);

Métodos analíticos:

Técnicas de doseamento e sua validação;

Doseamento dos produtos de decomposição;

Resultados dos ensaios;

Discussão, interpretação dos resultados;

Conclusões:

Prazo de validade e condições de conservação;

Prazo de validade após reconstituição e ou primeira abertura;

Ensaios de estabilidade em curso.

1 - Esta parte é reservada às informações não incluídas nas partes precedentes, por exemplo os métodos analíticos utilizados nos ensaios de desenvolvimento galénico do produto ou os estudos respeitantes ao metabolismo e à biodisponibilidade.

1 - Para cada ensaio, devem ser fornecidas as seguintes informações:

1.1 - Animais utilizados: raça, origem, sexo, idade e peso.

1.2 - Produto utilizado: número de lote e qualidade.

1.3 - Condições experimentais, incluindo o regime alimentar e o biotério.

1.4 - Resultados.

1 - Ensaios de toxicidade subaguda (até três meses).

2 - Ensaios de toxicidade crónica (para além dos três meses).

1 - Fertilidade e capacidade geral de reprodução.

2 - Embriotoxicidade.

3 - Toxicidade peri e pós-natal.

1 - In vitro.

2 - In vivo.

1 - Acções farmacodinâmicas relacionadas com as indicações terapêuticas propostas.

2 - Farmacodinamia geral.

3 - Interacções medicamentosas.

1 - Farmacocinética após administração única.

2 - Farmacocinética após administração repetida.

3 - Distribuição no animal normal e em fêmeas grávidas (auto-radiografia).

4 - Biotransformação.

5 - Interações medicamentosas.

1 - Esta parte é destinada a informações não incluídas nas precedentes.

3 - O recurso a documentação bibliográfica deve ser justificada por perito.

1 - Farmacodinamia: cada estudo comportará os elementos seguintes:

1.1 - Resumos.

1.2 - Descrição pormenorizada do protocolo ou do ensaio.

1.3 - Resultados, incluindo:

Características da população estudada;

Resultados em termos de eficácia;

Resultados clínicos e biológicos respeitantes à segurança do produto - é útil a representação de quadros com os resultados;

Análise dos resultados.

1.4 - Conclusões.

1.5 - Uma bibliografia, se for caso disso:

1.5.1 - Podem tornar-se necessários quadros recapitulando os estudos feitos, segundo uma ordem lógica.

2 - Farmacocinética:

2.1 - Devem ser apresentados os resultados dos ensaios relativamente às populações estudadas:

Voluntários sãos;

Doentes;

Grupos particulares de pacientes/condições patológicas especiais (idosos, insuficientes hepáticos ou renais).

2.2 - Cada estudo deverá conter os seguintes elementos:

2.2.1 - Resumo.

2.2.2 - Descrição pormenorizada do protocolo ou do ensaio.

2.2.3 - Resultados.

2.2.4 - Conclusões.

2.2.5 - Bibliografia, se for caso disso.

Podem ser necessários quadros recapitulando os estudos feitos, segundo uma ordem lógica.

1 - A documentação clínica deve compreender uma descrição de todos os estudos efectuados, incluindo os estudos inacabados.

1.1 - Ensaios clínicos:

1.1.1 - Cada estudo comportará os seguintes elementos:

1.1.1.1 - Resumo.

1.1.1.2 - Descrição pormenorizada dos principais elementos do protocolo e dos métodos de análise ou o próprio protocolo.

1.1.1.3 - O relatório final ou intermédio, compreendendo:

As características da população estudada;

Os resultados em termos de eficácia:

Monitorização clínica e biológica;

Principais critérios de eficácia;

Outros critérios;

Resultados clínicos e biológicos respeitantes à segurança do produto;

Avaliação estatística dos resultados;

Dados individuais sobre os pacientes:

Dados tabelados sobre os pacientes, incluindo os resultados da monitorização clínica e laboratorial, apresentados de forma a possibilitar a referência a cada doente individualmente.

1.1.1.4 - Discussão.

1.1.1.5 - Conclusão.

1.1.1.6 - Em anexo, serão fornecidos os seguintes elementos:

O plano de investigação (se não estiver incluído em 1.1.1.2);

As fichas de observação ou notas;

Todos os dados individuais (se não estiverem incluídos em 1.1.1.3);

Qualquer bibliografia útil.

2 - Experiência após colocação no mercado, se disponível:

2.1 - Farmacovigilância e relatórios sobre as reacções adversas.

2.2 - Número de pacientes expostos.

3 - Experiência publicada e não publicada, além do previsto no n.º 1.1.

3.1 - Informações sobre os ensaios em curso e sobre os ensaios incompletos, explicando as razões da sua não conclusão.

3.2 - Qualquer outra informação.

Parte V: Informações particulares

1 - Projecto de embalagem.

2 - Projecto de rótulo.

3 - Projecto de literatura interna.

1 - Lista e descrição das amostras que acompanham o pedido.

1 - Certificado de venda livre no país de origem e resumo das características do produto aprovado nesse país.

2 - Cópia dos certificados de autorização de venda concedidos noutros países.

3 - Outros países onde o medicamento foi autorizado.